CBD y el receptor psicodélico

El CBD y el LSD se unen al mismo receptor de serotonina, que media los estados psicodélicos alterados. Pero el cannabidiol tiene propiedades antipsicóticas y no causa alucinaciones.
Exploración de la conexión entre el cannabinoide y la serotonina
By Lex Pelger On April 15, 2018
Highlights: 

* El cannabidiol (CBD) y la dietilamida de acido lisergico (LSD) combinan el mismo receptor de serotonina, 5-HT2A, que media la experiencia psicodelica.
* Los receptores cannabinoides pueden enlazar y combinar receptores de serotonina para formar complejos receptores innovadores denominados «dimeros», que llevan a cabo acciones con capacidades unicas de senalizacion.
* Estudios realizados en animales indican que receptores cannabinoides CB1 y receptores de serotonina 5-HT2A unidos median las propiedades analgesicas del tetrahidrocannabinol (THC), como tambien su impacto en deficits de memoria a corto plazo.
* Existen cientificos que exploran las posibilidades terapeuticas de las interacciones del THC y CBD con el sistema de serotonina.

Con frecuencia, en una taquigrafia que enloquece a los cientificos, se denomina a la serotonina “el neurotransmisor de la felicidad”. Esta etiqueta es especialmente problematica a medida que aparecen cada vez mas defectos en la “hipotesis de serotonina” de la depresion: la idea de que la depresion es causada por un deficit de serotonina, que una pildora (un inhibidor de la recaptacion de serotonina) podria corregir.1  La serotonina es una molecula compleja que se encuentra en el cerebro y la periferia con un sistema de receptores grande e intrincado que se clasifica en siete subtipos principales que regulan una amplia variedad de funciones fisiologicas. Llamar a la serotonina como la molecula de la felicidad no recibe la atencion que se merece.

La importancia de la serotonina trasciende los estados de la mente feliz. Conservada como una linea evolutiva en todos los animales bilaterales, incluidos los gusanos e insectos, la molecula de serotonina modula la liberacion de una parte de otros neurotransmisores.2  La serotonina (que se abrevia con frecuencia como 5-HT segun su nombre quimico real 5-hidroxitriptamina) esta involucrada en una gran diversidad de comportamientos, tales como agresion, aprendizaje, apetito, sueno, cognicion y actividad de recompensa. Los receptores de serotonina se convirtieron en objetivos farmaceuticos para diferentes trastornos neuropsiquiatricos y afecciones intestinales. El 90% de la 5-HT se encuentra en el tracto gastrointestinal, donde regula la motilidad intestinal.

El bioquimico Maurice Rapport aislo la serotonina y dilucido su estructura molecular a fines de la decada de 1940. En 1979, se identificaron, en el cerebro de la rata, dos sitios diferentes de union del receptor de serotonina: 5-HT1 y 5-HT2 (posteriormente renombrados como 5-HT1A y 5-HT2A, respectivamente). El cannabidiol (CBD), un compuesto de cannabis prolifico y no toxico, se une directamente a estos dos receptores.

Mientras que el CBD tiene poca afinidad de union por los receptores cannabinoides clasicos, CB1 y CB2, varios subtipos de receptores de serotonina son sitios clave de acoplamiento para el CBD. Como resultado, el receptor 5HT2A tambien media las acciones del LSD, la mescalina y otros farmacos alucinogenos. Sin embargo, el CBD y el LSD actuan en el 5-HT2A, el receptor psicodelico, de diferentes maneras, lo que resulta en efectos extremadamente diferentes.

Complejos receptores

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En 2005, se informo que el descubrimiento de que el CBD interactua de manera directa con estos (y otros) receptores 5-HT hace alusion a una relacion mas amplia entre los sistemas endocannabinoide y serotoninergico que los cientificos siguen descubriendo. Los cannabinoides endogenos y la serotonina se conservan bien en todos los taxones de animales y ambos se unen a una extensa “superfamilia” de receptores acoplados a proteinas G en el cerebro y la periferia. Ademas, existe una comunicacion considerable entre estos dos sistemas de neurotransmisores, que estan implicados en funciones fisiologicas similares en todo el cuerpo, como el alivio de la ansiedad, la reduccion del dolor, el alivio de nauseas y dolores de cabeza y la regulacion de la temperatura interna.

Incrustados en la superficie de las celulas, los receptores acoplados a proteinas G son tan complicados que el estudio de sus secuencias de senalizacion ya obtuvo media docena de Premios Nobel gracias al descubrimiento de varias partes de la imagen. La activacion de un receptor acoplado a proteinas G desde una senal que se encuentra fuera de la celula libera una segunda molecula mensajera en el interior de la celula. Estas moleculas intracelulares actuan como si fueran mensajeros de Western Union que transmiten senales por toda la celula. Su prioridad en la salud de los seres humanos se demuestra mediante el hecho de que aproximadamente la mitad de todos los medicamentos modernos se enfocan en un receptor acoplado a proteinas G.

Solia creerse que los receptores acoplados a proteinas G funcionaban como actores independientes, hasta que los cientificos descubrieron que estas proteinas de transmembrana unidas se pueden unir y “dimerizar” en complejos receptores con senalizacion innovadora. (Un “dimero” es una estructura quimica que se forma cuando dos de esos receptores que flotan alrededor de la membrana lipidica se unen en una unidad funcional). El primer descubrimiento se produjo en 2002, cuando investigadores de la Universidad de Washington en Seattle informaron que, en algunas ocasiones, receptores cannabinoides CB1 se enredan y forman complejos “homomericos” consigo mismos.

Aun no se comprenden por completo las consecuencias fisiologicas de la dimerizacion del receptor. Sin embargo, lo descripto a continuacion es mucho mas evidente: diferentes tipos de receptores pueden entrelazarse y dimerizarse entre si. Segun un estudio realizado en 2013 por cientificos espanoles que investigaban la isquemia (una lesion que causa un flujo sanguineo interrumpido) en cerdos recien nacidos, los efectos neuroprotectores fueron mediados por un receptor de serotonina 5-HT1A unido al receptor cannabinoide CB2 en un complejo “heteromero”. Ahi es donde dos tipos diferentes de receptores se fusionan y, con frecuencia, realizan acciones que ninguno de los dos realiza por si solos.

Comunicacion cruzada

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Existe una extensa comunicacion cruzada y retroalimentacion entre los sistemas endocannabinoide y serotoninergico. La anandamida, un compuesto cannabinoide endogeno, muestra actividad en el 5-HT1A. Lo mismo ocurre con el CBD, que se ha descrito como “un agonista de afinidad modesta en el receptor humano 5-HT1A”.

Un agonista activa un receptor; un antagonista lo bloquea. CBDA, la forma “acida” sin calentar del cannabidiol que existe en la planta cruda, es un agonista de 5-HT1A mas potente que el CBD. El CBDA ofrece muchas esperanzas como antiemetico y tratamiento para las nauseas anticipatorias.

Cuando se inyecta en varias estructuras cerebrales, el CBD facilita la neurotransmision mediada por el 5-HT1A. Se demostro que la activacion del receptor 5-HT1A por parte del CBD disminuye la presion arterial, la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca y el dolor. En 2013, el British Journal of Pharmacology informo que el 5HT1A media los efectos utiles del CBD en modelos animales con dano hepatico, ansiedad, depresion, dolor y nauseas.

Los receptores cannabinoides CB1, que son activados por el THC, no por el CBD, son los receptores acoplados a proteinas G mas predominantes en el sistema nervioso central. Los receptores CB1 se encuentran en muchas regiones del cerebro, incluido el nucleo dorsal del rafe, que tambien es la fuente principal de serotonina en el cerebro anterior. En modelos animales, estimular estas neuronas serotoninergicas disminuye la ansiedad y combate la depresion. Su inhibicion causa estados depresivos.

Se demostro que ratones manipulados geneticamente para no expresar CB1 en esta region del cerebro que produce serotonina estaban mas ansiosos que sus contrapartes salvajes.

Segun un articulo de 2006 de Matthew Hill, y colaboradores, en el International Journal of Neuropsychopharmacology, la activacion a largo plazo de los cannabinoides ejerce una disminucion de los receptores 5-HT1A. Otro estudio enumero varias afecciones en las que ocurrio una reduccion de diferentes efectos de los cannabinoides al bloquear los receptores de serotonina. Entre dichos efectos, se encuentran “la memoria de condicionamiento del miedo, la consolidacion de la memoria emotiva, la antinocicepcion [analgesico], la catalepsia, la hipotermia y la activacion del eje hipotalamico-hipofisario-adrenal en roedores.”3

5-HT2A: tropiezo y olvido

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El CBD tambien esta activo en el receptor 5-HT2A, pero aparentemente en menor medida en comparacion con la afinidad de union del CBD por el 5-HT1A. Mientras que el CBD estimula el receptor 5-HT1A, el cannabidiol aparentemente actua como un antagonista en el 5-HT2A.

La actividad del 5-HT2A se relaciono con diversos fenomenos, como dolores de cabeza, trastornos del estado de animo y alucinaciones. Se conoce a este subtipo de receptor de serotonina por su importancia en la experiencia psicodelica. El LSD, la mescalina y los componentes de los hongos que contienen psilocibina son potentes agonistas que se unen al 5-HT2A. Cuando eso suceda, preparese para experimentar un viaje magico y misterioso.

Merece la pena senalar que el consumo oral de una dosis elevada de resina de cannabis (hachis) puede ocasionar efectos similares al LSD, que incluyen alucinaciones vividas y caleidoscopicas. De hecho, segun el Dr. Ethan Russo, existe “un cuerpo excepcional de evidencia experimental que sugiere que el THC es alucinogeno, mientras que el cannabinoide estrechamente relacionado, el cannabidiol (CBD), se opone a esa actividad”.

?Podria ser que el receptor 5-HT2A medie las propiedades alucinogenas del THC? A diferencia del CBD, el THC no se une directamente al 5-HT2A. Sin embargo, como se senalo anteriormente, el THC activa el receptor cannabinoide CB1 directamente. Y sabemos por un notable articulo publicado por PLoS Biology en 2015 que los receptores CB1 forman complejos heterodimeros con los receptores 5-HT2A. Esto significa que los receptores CB1 y 5-HT2A pueden entrelazarse y funcionar como una entidad combinada.

Curiosamente, estos receptores que trabajan en conjunto activan secuencias de senalizacion que ninguno produciria por si mismo. Si esto puede explicar los efectos alucinogenos de las dosis elevadas de concentrados de cannabis sigue siendo una cuestion de especulacion. Sin embargo, a partir de estudios de comportamiento en ratones sabemos que complejos heteromeros CB1/5-HT2A median los positivos beneficios analgesicos del THC, asi como sus efectos amnesicos.4

Especificamente, el estudio PLOS Biology determino que estos heteromeros de cannabinoides/serotonina se “expresan y activan de manera funcional en regiones especificas del cerebro involucradas en la alteracion de la memoria”. Un informe posterior en neurobiologia molecular atribuyo el aumento de los complejos heteromeros CB1/5-HT2A en las celulas olfativas humanas al consumo cronico de cannabis.

Aunque algunos defensores del cannabis se podrian enfurecer ante la afirmacion de que el uso cronico de su hierba favorita causa perdida de la memoria a corto plazo, es dificil argumentar frente a la evidencia cientifica: Por lo general, el cannabis hace que sea mas dificil para los seres humanos recordar bastante bien, por ejemplo, los detalles de una pelicula o, para los roedores, recorrer un laberinto con la misma rapidez.

Sin embargo, el impacto del THC en la memoria no es necesariamente perjudicial. De hecho, lejos de ser un impedimento, el olvido puede ser uno de los aspectos terapeuticos mas importantes de la marihuana. Los cannabinoides pueden ser lo que necesita un veterano para olvidar un evento desencadenante o, al menos, reducir el control de ese recuerdo.

Parece que estos complejos heteromeros median algunos de los deficits cognitivos atribuidos al THC, asi como sus beneficios.

CBD, THC y 5-HT3A

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El receptor 5-HT3A merece, como minimo, una breve mencion debido a que es unico entre los receptores de serotonina. A diferencia de todos los demas subtipos de receptores de serotonina, el 5-HT3A no es un receptor acoplado a proteinas G. En cambio, el 5-HT3A funciona como un canal ionico.

Un canal ionico regula el flujo de iones a traves de la membrana celular y ayuda a regular las senales electricas rapidas que utiliza el cerebro.

Situados en la periferia, asi como en el sistema nervioso central, los receptores 5-HT3A estan implicados en los trastornos del estado de animo, asi como en la transmision de senales de dolor. Los farmacos antagonistas que bloquean el receptor 5-HT3A se usan para tratar nauseas y vomitos provocados por la quimioterapia.

Tanto el THC como el CBD son moduladores alostericos negativos potentes de los receptores 5-HT3A. Esto significa que el THC y el CBD interactuan con el receptor 5-HT3A de tal manera que cambia su conformacion, o forma, por lo que es menos probable que el receptor se una de manera eficiente y sea activado por su ligando nativo, la serotonina.

Esto podria explicar algunos de los efectos contra las nauseas del THC y el CBD. Curiosamente, la anandamida, el cannabinoide nativo, tambien causa este tipo de inhibicion. Los cannabinoides de plantas y los cannabinoides endogenos trabajan en conjunto con el sistema de serotonina para ayudar a aliviar otra dolencia humana.


Lex Pelger escribe articulos sobre psicoactivos y novelas graficas sobre el sistema endocannabinoide. Es el anfitrion de Psychedelic Salon 2.0 y el podcast Greener Grass, mientras que tambien organiza eventos abiertos de narracion de cuentos sobre farmacos psicoactivos. Es un escritor colaborador de Project CBD.


FOOTNOTES

1. Al bloquear la recaptacion de serotonina, los inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina (ISRS) aumentan la concentracion de 5HT en la hendidura sinaptica entre las celulas nerviosas y la consecuente actividad neuronal. Sin embargo, se demostro que el uso cronico de ciertos ISRS reduce el nivel de base de la serotonina endogena.
2. La serotonina, que se conoce por regular el envejecimiento conductual y la longevidad en el nematodo primitivo, funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso de la mayoria de los animales. Las concentraciones de serotonina se encuentran en el veneno de insectos, asi como en diversos hongos y frutas, como ciruelas, kiwis, bananas, pinas, platanos y tomates.
3. Todavia los cientificos no comprenden bien como y cuando los cannabinoides modulan la liberacion de serotonina. Hay una gran cantidad de variables en juego. Algunos subtipos de receptores 5-HT transmiten una senal inhibitoria, mientras que otros transmiten una senal de excitacion. Ademas, los receptores cannabinoides funcionan de forma bidireccional, causando excitacion e inhibicion neuronal al actuar sobre los neurotransmisores de glutamato y acido gamma-aminobutirico (GABA) respectivamente. Otro factor desconcertante es las propiedades bifasicas de los cannabinoides, por medio de las cuales las dosis bajas y altas producen efectos opuestos. Algunas investigaciones indican que el THC disminuye la produccion de serotonina a traves del receptor CB1. Sin embargo, otros estudios llegan a conclusiones confusas sobre que sucede exactamente con los receptores CB1 y la serotonina en el nucleo dorsal del rafe. No existe una correlacion simple: el tono endocannabinoide del area, la fuerza de la sinapsis y la densidad de los receptores CB1 causan un efecto independientemente de si la activacion del CB1 provoca que las neuronas serotonergicas se disparen o inhiban. Como suele ocurrir con estos sistemas matizados, no existe un interruptor simple de encendido y apagado, sino un mecanismo de retroalimentacion variable y complejo en funcionamiento.
 4. Adrian Devitt-Lee agrega lo siguiente: “De hecho, la dimerizacion puede ser la clave para comprender el motivo de por que algunos de los quimicos que activan el 5-HT2A no son psicodelicos (como la serotonina en si misma). Algunas investigaciones sugieren que los alucinogenos como el LSD permiten que el 5-HT2A se dimerice con receptores metabotropicos de glutamato 2 (mGlu2), un receptor acoplado a proteinas G que responde al neurotransmisor glutamato. Por otro lado, la serotonina y otras moleculas que no son alucinogenas activarian el 5-HT2A sin provocar esta dimerizacion. Sin embargo, esta hipotesis se basa en simulaciones por computadora y es necesario contar con mas evidencia”.