La Microbiota Intestinal y el Sistema Endocannabinoide

Viviendo dentro y sobre cada uno de nosotros hay una gran población de bacterias, hongos, protozoos y virus. En conjunto, el microbioma incluye tantas células como el cuerpo humano y codifica 100 veces más material genético que el genoma humano. Hasta 1000 especies diferentes de bacterias viven solo en el intestino.

Con este conocimiento ha llegado la comprensión de que el microbioma es un actor clave en la salud humana, que afecta todo, desde el estado de ánimo hasta el metabolismo. La microbiota dentro del intestino, un tubo hueco que se extiende desde el esófago a través de los intestinos hasta el ano, juega un papel muy importante en las enfermedades humanas. Las alteraciones de este sistema, también conocido como tracto gastrointestinal o digestivo, se han asociado con obesidad, cáncer y trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer.

Cómo funciona todo es un tema de investigación científica en curso, uno cuyos descubrimientos centrales han sido ampliamente publicitados en los medios de comunicación populares y de masas en los últimos años. Sin embargo, hay un aspecto importante del vínculo entre la salud humana y el microbioma que casi no ha recibido atención fuera del mundo a menudo oscuro de las revistas científicas: el papel del sistema endocannabinoide (ECS).

El pensamiento actual sugiere que el ECS sirve como una especie de puente entre las bacterias y el cuerpo mismo, incluido el cerebro, transmitiendo señales de un lado a otro en una relación simbiótica de beneficio mutuo. Al menos así es como debería ser, pero el desequilibrio crónico o el deterioro del microbioma intestinal, también llamado disbiosis, pueden dañar la salud física y mental.

En el sentido más básico, los seres humanos y otros animales influyen en los «insectos» en su intestino principalmente a través de su dieta, incluida la ingesta de los llamados alimentos probióticos que promueven un microbioma saludable. Estos insectos, a su vez, ayudan a descomponer los alimentos y hacen que los nutrientes estén más disponibles para el cuerpo. Les proporcionamos sustento y un lugar agradable para vivir, y nos ayudan a extraer tanta nutrición como podamos de los alimentos en el tracto digestivo.

Esto en sí mismo es impresionante. Pero también resulta incompleto. Una investigación pionera ha demostrado que también impactamos nuestro microbioma intestinal no solo a través del ejercicio y ciertos productos farmacéuticos, sino también del consumo de cannabis, todo a través de la ruta común de la ECS.

Cannabis para la Salud Intestinal

Las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema endocannabinoide se exploraron por primera vez en 2010. Un equipo de investigación belga demostró que la alteración del microbioma intestinal de ratones obesos a través de prebióticos, alimentos que promueven el crecimiento de bacterias beneficiosas, alteró la expresión de ECS en el tejido graso con implicaciones para el metabolismo de los lípidos. y formación de células grasas.¹

Se obtuvieron más pruebas en 2015, cuando investigadores de Canadá administraron un régimen diario de tetrahidrocannabinol (THC) a ratones sometidos a una dieta alta en grasas.²

La salud del microbioma intestinal en estos animales mejoró después de 3 a 4 semanas para parecerse más a la de los animales alimentados con una dieta sana y equilibrada.

El ECS sirve como un puente entre las bacterias y el cuerpo mismo, incluido el cerebro, transmitiendo señales de un lado a otro en una relación simbiótica de beneficio mutuo.

Pocos estudios han investigado los efectos del consumo de cannabis en el microbioma intestinal humano, pero en 2017, los investigadores encontraron diferencias clave entre 19 consumidores de por vida y 20 no consumidores. Los consumidores de cannabis poseían poblaciones de bacterias asociadas con una mayor ingesta calórica pero un IMC más bajo, aunque se pensaba que la dieta también desempeñaba un papel.

En 2018, los investigadores utilizaron hisopos anales archivados para evaluar los microbiomas de las personas VIH positivas. Descubrieron que el consumo de cannabis se asoció con una disminución de la abundancia de dos cepas de bacterias relacionadas con la obesidad.

Los científicos todavía están tratando de comprender los detalles. Pero se está acumulando evidencia de que el sistema endocannabinoide interactúa directa y bidireccionalmente con las bacterias en el intestino, lo que influye en la actividad y la composición del microbioma y, al mismo tiempo, ayuda a transmitir sus mensajes al cuerpo y al cerebro. Además, la salud del microbioma puede modificarse e incluso mejorarse a través de los cannabinoides vegetales, incluidos THC y cannabidiol (CBD), así como a través de los propios endocannabinoides del cuerpo, anandamida y 2-AG, cuya producción se estimula a través del ejercicio y el consumo de ciertos alimentos.³⁴⁵⁶⁷⁸

Un Estudio Pionero

Así como la composición de nuestro microbioma depende de más que la dieta, las bacterias que viven en nuestro intestino hacen más que simplemente descomponer los alimentos. También ayudan a regular la barrera epitelial, una capa protectora crítica que recubre el interior del «tubo» largo y estrecho que llamamos intestino o tracto gastrointestinal. ¿Cómo lo hicieron? Al menos en parte a través de interacciones con el ECS, especialmente los receptores cannabinoides CB1, según un estudio pionero de 2012 cuyas implicaciones aún se están resolviendo.⁹

La barrera epitelial juega un papel muy importante en el mantenimiento de la salud general y la prevención de enfermedades, dice el profesor e investigador de la Universidad de Calgary Keith Sharkey, quien ha estudiado el intestino durante décadas y, más recientemente, tanto el microbioma como el ECS. También se desempeñó como autor principal del estudio de 2015 mencionado anteriormente en el que se administró THC a ratones.

«La barrera epitelial es muy crucial para mantener lo que llamamos homeostasis o las funciones normales del cuerpo», dice Sharkey. “El control de ese fino revestimiento lo gestiona el cuerpo con mucho cuidado. Hemos desarrollado como mamíferos este intrincado sistema de control, que previene daños o repara rápidamente los daños, para evitar una mayor erosión de nuestros cuerpos. Las bacterias que tenemos en nuestro intestino contribuyen a ese sistema. Y parece que el ECS es un elemento de control muy importante ”.

Sharkey lidera actualmente una investigación para confirmar si los receptores CB1 desempeñan un papel en la regulación aguda de la función de barrera epitelial. La evidencia preliminar apoya esta hipótesis, dice.

Aunque no está investigando cambios simultáneos en el microbioma, un vínculo tendría sentido dado que las bacterias intestinales interactúan ampliamente con la barrera epitelial. “Vivimos en una relación simbiótica mutualista”, dice Sharkey.¹⁰

Niveles de ECS en los cerebros de los llamados ratones libres de gérmenes, que no tienen microbioma, y los impactos asociados en el comportamiento y la ansiedad. También evalúa los efectos en ambos después de la introducción de un microbioma a través de un trasplante de microbiota fecal.

“La esperanza es que al final haya aplicaciones terapéuticas”, dice Silvestri. «El impulso proviene de poder en el futuro aprovechar la funcionalidad de estos errores para mejorar la salud humana”.

Apuntando al Microbioma

Todo esto apunta en una dirección predecible. Si el ECS se comunica tanto con la barrera in-testinal como con el microbioma, cuya salud es esencial para el bienestar humano, y sabemos que podemos manipular el ECS a través de la dieta, el ejercicio y los compuestos derivados del cannabis, ¿podría haber otras formas de apuntar al microbioma a través del ECS para lo-grar resultados de salud específicos?

Es una pregunta que la industria farmacéutica ha estado investigando activamente, dice Cris Silvestri, profesor de la Universidad Laval en Quebec y Cátedra de Investigación de Excelen-cia Canadiense sobre el Eje Microbioma-Endocannabinoidoma en Salud Metabólica. Aunque aún no se han desarrollado medicamentos para este propósito, Silvestri dice que el campo de rápido crecimiento podría comenzar a producir respuestas en los próximos cinco años que apunten directamente a pro o postbióticos que se pueden usar para modificar el microbioma intestinal a través del ECS.

De hecho, Silvestri y su colega Vincenzo DiMarzo dicen que ya están trabajando con una compañía farmacéutica en una investigación relacionada, aunque no pueden proporcionar nin-gún detalle. Sin embargo, Silvestri pudo discutir otro proyecto de investigación en desarrollo con el gobierno de Quebec, que espera aprender más sobre las interacciones entre el canna-bis y el microbioma intestinal tras la legalización de los comestibles de cannabis en Canadá a principios de este año, dice Silvestri.

«Estamos en conversaciones para un proyecto con el gobierno para comprender cómo los comestibles afectarán su microbioma intestinal y cómo eso afectará potencialmente su res-puesta a los comestibles», dijo. «¿El microbioma intestinal va a cambiar esos cannabinoides, hacerlos más o menos activos?»

Silvestri también participa en otros dos estudios que arrojarán más luz sobre esta compleja relación. Uno está investigando los efectos sobre el microbioma intestinal de la modulación genética del ECS, que aumenta los niveles de 2-AG y suprime la actividad de CB1 en ratones tratados. Esto se basa en una investigación publicada en enero de 2020 por el mismo equipo que encontró cambios significativos en la expresión y la señalización de genes cuando exami-naron cómo los cambios en el microbioma intestinal afectan el endocannabinoidoma, un siste-ma más amplio de receptores, enzimas y mediadores de lípidos que interactúan con el ECS.⁹

Publicado en el Journal of Lipid Research, el segundo estudio analizó los cambios en el ECS de los llamados ratones libres de gérmenes, que no tienen microbioma, y los impactos aso-ciados en el comportamiento y la ansiedad en los ratones. También evalúa los efectos en am-bos después de la introducción de un microbioma a través de un trasplante de microbiota fecal.

“La esperanza es que al final haya aplicaciones terapéuticas”, dijo Silvestri. «El impulso pro-viene de poder en el futuro aprovechar la funcionalidad de estos errores para mejorar la salud humana».

THC Y COVID-19

Un laboratorio de ciencia de cannabinoides dirigido por Prakash Nagarkatti en la Universidad de Carolina del Sur también es pionero en investigaciones sobre la ECS, el microbioma intestinal y la enfermedad. Incluso puede haber encontrado una pista para tratar una de las complicaciones más dañinas del COVID-19 en algunos pacientes.

En un estudio de junio de 2020 publicado en Frontiers in Pharmacology, Nagarkatti y sus colegas demostraron que la administración de THC a ratones afectados con una forma de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) podría detener la enfermedad en seco.¹¹

Una consecuencia grave de la respuesta inmune descontrolada conocida como tormenta de citocinas, el SDRA ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes con COVID-19, pero a menudo es fatal.

El THC altera el microbioma del intestino de una manera que es beneficiosa para suprimir la inflamación porque las bacterias favorecidas por el THC parecen producir ácidos grasos de cadena corta que suprimen la inflamación “.

«Tenemos un modelo de ratón de SDRA, donde inyectamos enterotoxina B estafilocócica [una toxina bacteriana], y los ratones mueren en cuatro o cinco días debido a la tormenta de citocinas y SDRA en los pulmones», dice Nagarkatti. “Y descubrimos que si le das THC, cura a los ratones. Simplemente están corriendo saludables. Eso fue increíble.»

Nagarkatti no sabe exactamente cómo sucede, pero sí sabe que involucra al microbioma. “Lo que encontramos fue que el THC estaba cambiando el microbioma intestinal, así como el microbioma en los pulmones, y había cambios similares tanto en el intestino como en los pulmones, y además de eso, cuando trasplantamos la materia fecal de los ratones inyectados con cannabinoides a los ratones normales, incluso se volvieron resistentes al SDRA o la tormenta de citocinas “.

Aunque esto se demostró en ratones y, por lo tanto, no es directamente transferible a los humanos, o COVID-19, en realidad, esta es quizás la primera evidencia de que la alteración de los cannabinoides del microbioma intestinal puede desempeñar un papel en la supresión de la inflamación sistémica observada en un tormenta de citocinas, dice Nagarkatti.

Curiosamente, en uno de sus primeros artículos sobre el ECS y el microbioma en 2017, el laboratorio de Nagarkatti también demostró que el tratamiento con una combinación de THC y CBD alteró el microbioma intestinal en ratones de una manera que redujo la inflamación, en este caso con implicaciones beneficiosas. para enfermedades autoinmunes.¹²

“La supresión de la inflamación tanto en el colon como sistémica es muy importante para prevenir cualquier tipo de enfermedad, porque en este momento se considera que la inflamación es la causa subyacente de todo, no solo las enfermedades autoinmunes sino también las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, el TEPT, el Alzheimer, la obesidad, cánceres, COVID-19 ”, dice Nagarkatti. «Lo que sea y hay inflamación».

Si bien los mecanismos moleculares aún deben resolverse, el ECS juega un papel importante en la modulación de la inflamación a través de la microbiota intestinal.¹³

Nagarkatti informa: «El THC altera el microbioma intestinal de una manera que parece ser beneficiosa para suprimir la inflamación porque las bacterias favorecidas por el THC o los cannabinoides parecen producir ácidos grasos de cadena corta que suprimen la inflamación».

Preguntas sin Respuesta

El laboratorio de Nagarkatti también ha demostrado que el tratamiento con THC en ratones aumenta los niveles de bacterias del género beneficioso Lactobacillus, que a menudo se encuentra en alimentos fermentados y suplementos dietéticos.¹⁴

De lo contrario, los investigadores saben poco sobre qué «bichos» específicos de entre las aproximadamente 1.000 especies de bacterias en el intestino son modulados por el ECS, o qué especies son capaces de modular el ECS, dice Silvestri.

De hecho, queda mucho por aprender sobre las interacciones entre el ECS y el microbioma. Sharkey tiene su propia lista de preguntas sin respuesta que podrían convertirse en prioridades de investigación a medida que avanza el campo.

«No sabemos muy bien si está sucediendo en todo el intestino o si está restringido a ciertas regiones del intestino», dice. “No conocemos las interacciones entre varios componentes de la dieta y la forma en que cambian los componentes microbianos del intestino, así como el ECS.

No sabemos cuántos componentes de la planta de cannabis pueden regular el microbioma intestinal. Todavía tenemos que entender cómo los propios endocannabinoides del cuerpo regulan realmente la función de barrera epitelial.

“Hay muchísimas preguntas sin respuesta, pero son emocionantes porque las consecuencias tienen el potencial de ser importantes para la salud”, continúa. “Casi a diario, cuando miro la literatura ahora, aparece algo nuevo que vincula el intestino con la salud corporal: conexiones intestino-corazón, conexiones intestino-pulmón, conexiones intestino-riñón. Por lo tanto, no me sorprendería ver un papel para el ECS en muchos de esos enlaces. Y solo estamos rascando la superficie de eso en este momento «.

Nate Seltenrich, periodista científico independiente con sede en el Área de la Bahía de San Francisco, cubre una amplia gama de temas que incluyen salud ambiental, neurociencia y farmacología.

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