Búsqueda del tesoro

Nueve maneras en que los científicos se enfocan en el sistema endocannabinoide con cepas y fármacos sintéticos.
Por Martin A. Lee el Febrero 24, 2018
Créditos de la imagen: Bryan Satalino

En los últimos años, el cannabis ha estado en el centro de uno de los desarrollos más importantes en la ciencia moderna, que ha avanzado significativamente en nuestra comprensión de la salud y la enfermedad.

La investigación sobre los efectos de la marihuana llevó directamente al descubrimiento de un importante sistema de señalización bioquímica en el cuerpo humano, el sistema endocannabinoide, que desempeña un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos que afectan el estado de ánimo, la presión arterial, la densidad ósea, el metabolismo, la fortaleza intestinal, el nivel de energía y la forma en que experimentamos dolor, estrés, hambre y mucho más.

“Al utilizar una planta que existió durante miles de años, descubrimos un nuevo sistema fisiológico de inmensa importancia”, comenta el científico israelí Raphael Mechoulam. “No hubiéramos podido llegar hasta allí si no hubiéramos observado la planta”.

Descrito por Mechoulam como “un tesoro medicinal”, el cannabis contiene más de 100 compuestos únicos biológicamente activos conocidos como “cannabinoides”, que incluyen tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD). El THC causa la euforia por la cual el cannabis es famoso, el CBD, no; ambos tienen importantes atributos terapéuticos.

Además de los fitocannabinoides producidos por la planta, existen cannabinoides endógenos, moléculas similares a la marihuana, que se producen naturalmente en el cerebro y cuerpo humano. Además, hay cannabinoides sintéticos creados por investigadores farmacéuticos, que están desarrollando nuevos medicamentos enfocados en el sistema endocannabinoide con el propósito de lograr beneficios terapéuticos.

Algunos de estos innovadores compuestos sintéticos activan los mismos receptores cannabinoides, CB1 y CB2, en el cerebro y el cuerpo y responden farmacológicamente al THC y a otros componentes del cannabis.1

Los científicos médicos también están experimentando con fármacos sintéticos diseñados para mejorar el “tono endocannabinoide” sin unirse directamente a los receptores cannabinoides. Aquí hay nueve estrategias que los científicos están llevando a cabo en un esfuerzo por aprovechar el potencial de sanación del sistema endocannabinoide:

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Marinol

1. Cannabinoides de planta de molécula aislada

El dronabinol, comercializado en forma de píldora como Marinol, es un extracto de tetrahidrocannabinol (THC) de molécula aislada combinado con aceite de sésamo. Se sometió rápidamente a la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en 1985 en respuesta a la creciente demanda de marihuana medicinal por parte de los pacientes.

Otros preparados de THC también están en el radar de la FDA, incluido Syndros, un fármaco líquido de THC producido por Insys. Pero el THC patentado de molécula aislada es un sustituto deficiente para el cannabis de planta entera.

A pesar de que es altamente psicoactivo y potencialmente disfórico, el THC farmacéutico es legalmente accesible en los 50 estados como un medicamento recetado. El cannabidiol, a diferencia del THC puro, aún no es legal en los 50 estados. Pero el CBD pronto se convertirá en un fármaco legal, ya que la FDA está predispuesta a para aprobar Epidiolex, un medicamento anticonvulsivo de origen botánico producido por GW Pharmaceuticals. Epidiolex es CBD puro con una pequeña cantidad de cannabidivarina (CBDV), un cannabinoide “menor” que también posee potentes propiedades antiepilépticas.

Junto con la inminente llegada del CBD farmacéutico, varias empresas de investigación y desarrollo comenzaron a cosechar cannabinoides de molécula aislada, como el CBDV, a partir de un sustrato de levadura. A medida que se mejore esta biotecnología, los desarrolladores de fármacos y farmacéuticos tendrán acceso a numerosos compuestos de cannabis de molécula aislada.

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2. Análogos sintéticos del cannabinoide

Los científicos crearon análogos sintéticos de cannabinoides vegetales con fines de investigación y para su venta y distribución comercial. La nabilona, un análogo sintético del THC, fue desarrollada por Eli Lilly and Co. como un tratamiento para las náuseas y los vómitos que ocasiona la quimioterapia.

Comercializado con el nombre comercial Cesamet, este cannabinoide sintético se utiliza como terapia complementaria para el tratamiento del dolor crónico en Canadá y otros países. Los ensayos clínicos de nabilona indicaron cierta eficacia para la fibromialgia, la enfermedad de Parkinson, las pesadillas relacionadas con el trastorno por estrés postraumático (TEPT), el síndrome del intestino irritable y la esclerosis múltiple.

Los investigadores están utilizando varios análogos sintéticos para investigar las vías bioquímicas y los mecanismos moleculares del sistema endocannabinoide. Algunos de estos compuestos (como WIN55,212-2 y CP55,940) se unen a ambos receptores cannabinoides, CB1 y CB2, muy similar al THC. Otros fármacos experimentales se focalizan solo en un tipo de receptor cannabinoide y no en el otro.2

Un agonista cannabinoide se une a un receptor celular y causa el inicio de una transducción de señal que modula varios procesos fisiológicos y protege las neuronas contra insultos tóxicos. Un antagonista cannabinoide se une a un receptor celular y evita que se señalice.

 

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3. Antagonistas sintéticos del cannabinoide

Los receptores cannabinoides CB1, que median los efectos psicoactivos del THC, se concentran en el cerebro y el sistema nervioso central. Cuando el THC se une al CB1, puede hacer que una persona se sienta drogada y hambrienta. Los científicos confirmaron que los “antojos” están relacionados con la estimulación de los receptores CB1 en áreas del cerebro que regulan el hambre y la saciedad. Si están activados, los receptores CB1 provocan apetito; si están bloqueados, lo reducen.

SR141716”, un antagonista sintético CB1 desarrollado por el gigante farmacéutico francés Sanofi-Aventis, se utilizó inicialmente como una herramienta de investigación: al bloquear el CB1 y controlar qué funciones se modificaron, los científicos avanzaron en su comprensión del sistema endocannabinoide.

Los estrategas de Sanofi creían que habían inventado la píldora perfecta para dieta y promovieron SR141716 como un supresor del apetito en Europa. Pero el fármaco dietético, vendida como “Rimonabant”, resultó ser un instrumento demasiado penetrante. En poco tiempo, el antagonista sintético CB1 se retiró de la circulación debido a sus efectos secundarios peligrosos: presión arterial elevada, náuseas, vómitos, ansiedad, cambios de humor, depresión, dolores de cabeza, convulsiones, trastornos del sueño y un mayor riesgo de suicidio. Al menos, la debacle del antagonista CB1 proporcionó evidencia vívida de que un sistema endocannabinoide que funciona bien es esencial para una buena salud.3

 

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4. Agonistas CB1 periféricamente restringidos

Los receptores cannabinoides CB1, los receptores de proteínas más predominantes en el cerebro humano, influyen en muchas funciones neurológicas, incluidos los efectos de la marihuana que alteran el estado de ánimo. Los receptores CB1 también se expresan en el sistema nervioso entérico (el intestino), el hígado, los riñones, el corazón y otros órganos periféricos. La estimulación de los receptores CB1 puede brindar beneficios terapéuticos significativos, pero la psicoactividad del THC limita su utilidad médica, según el catecismo de Big Pharma, que define la “euforia” de la marihuana mediada por el CB1 como un efecto secundario adverso que los diseñadores de fármacos deberían evitar si esperan obtener la aprobación regulatoria de sus innovaciones sintéticas patentadas.

Por lo tanto, los investigadores farmacéuticos crearon agonistas CB1 periféricamente restringidos (como AZ11713908) que solo activan los receptores CB1 fuera del sistema nervioso central, pero no cruzan la barrera hematoencefálica.

Un agonista CB1 periféricamente restringido no causará efectos secundarios, como disforia desconcertante o euforia inútil. Pero la FDA nunca aprobó tal compuesto para uso terapéutico.

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5. Agonistas CB2 selectivos

Los científicos han estado siguiendo el rastro de otro tipo de cannabinoide sintético, un “agonista CB2 selectivo”, que rodeará el cerebro mientras actúa en el sistema nervioso periférico, donde se concentran los receptores CB2. Los receptores CB2 regulan la función inmunológica, la percepción del dolor y la inflamación.

Las modificaciones con compuestos sintéticos (como HU 308 y JWH 133) que estimulan los receptores CB2 selectivamente aumentan la posibilidad de sanación sin la euforia debido a que los receptores CB2 se localizan principalmente fuera del cerebro y, por lo tanto, no provocan la psicoactividad.

Los investigadores de cannabinoides tienen sus ojos puestos en el premio mayor, el santo grial farmacéutico, un analgésico no adictivo que no causa efectos secundarios adversos. Los experimentos en animales que se centraron en el receptor CB2 inicialmente se mostraron prometedores.

Hasta ahora, sin embargo, las empresas farmacéuticas no pudieron sintetizar compuestos de CB2 selectivos clínicamente eficaces, aunque no por falta de intentos. “Si el descubrimiento de fármacos es un mar, entonces el CB2 es una roca que está rodeada de proyectos naufragados”, comentó el científico italiano Giovanni Appendino.

 

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6. Cannabinoides solubles en agua

En su forma natural, los cannabinoides y endocannabinoides vegetales son sustancias oleaginosas e hidrófobas que no se disuelven en agua. Sin embargo, se pueden alterar estas moléculas lipídicas estructuralmente para que se vuelvan solubles en agua sin disminuir sus atributos terapéuticos.

Los científicos desarrollaron varias formas de sintetizar derivados del THC compatibles con el agua y otros cannabinoides que están más biodisponibles y, por lo tanto, son potencialmente más potentes que sus contrapartes oleaginosas, que se producen naturalmente.

La primera versión soluble en agua del THC se creó en 1972. La investigación posterior descubrió que derivados de cannabinoides solubles en agua pueden reducir la presión intraocular en conejos. Un éster de cannabinoide soluble en agua, “O-1057”, mostró propiedades analgésicas más fuertes que el THC en la experimentación preclínica.

Los vendedores minoristas en Internet afirman vender CDB soluble en agua formulado como una nanoemulsión. Se supone que el CBD puro administrado a través de la nanotecnología proporciona biodisponibilidad excepcionalmente elevada y un efecto reparador en comparación con un extracto de aceite de CBD hidrofóbico.

Sin embargo, para lograr la eficacia terapéutica, una cepa de CBD generalmente requiere una dosis mucho mayor que un concentrado con alto contenido de CBD de planta entera, y este factor puede anular las supuestas ventajas del CBD de molécula aislada nanoemulsificada.

 

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7. Moduladores del receptor cannabinoide alostérico

Debido a que la estimulación directa y completa de los receptores cannabinoides en el cerebro puede ocasionar efectos psicoactivos no deseables, los científicos desarrollaron compuestos sintéticos que cambian la forma del receptor CB1 e influyen en la forma en que transmite una señal sin causar un efecto de euforia similar al del THC. Estos compuestos, conocidos como moduladores alostéricos, pueden amplificar o disminuir la capacidad de un receptor para transmitir una señal.

Un “modulador alostérico positivo” aumenta la potencia y/o eficacia de la activación del receptor CB1 mediante anandamida y 2AG (los dos cannabinoides endógenos principales), lo que aumenta los efectos protectores del sistema endocannabinoide.

Científicos de la Universidad de Aberdeen en Escocia sintetizaron un modulador alostérico positivo de CB1 para tratar el dolor y los trastornos neurológicos. Cuando los investigadores de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia probaron este medicamento experimental (“ZCZ011”) en ratones, redujeron el dolor inflamatorio al aumentar la respuesta del receptor CB1 a la anandamida.

Sin embargo, los efectos alostéricos rara vez son consistentes en todas las especies, lo que impide, de manera significativa, el desarrollo de fármacos en esta área.4

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8. Inhibidores de enzimas metabolizadoras de endocannabinoides

Los científicos médicos están experimentando con fármacos sintéticos de diseñador para mejorar el tono endocannabinoide sin unirse directamente (o de manera alostérica) a los receptores cannabinoides.

Se puede lograr el aumento farmacológico de la señalización de endocannabinoides si se inhibe la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH, por sus siglas en inglés) y/o la monoacilglicerol lipasa (MAGL, por sus siglas en inglés), las enzimas catabólicas que descomponen las moléculas de marihuana propia del cerebro, la anandamida y 2AG, respectivamente. En pocas palabras, menos FAAH y MAGL significa más anandamida y 2AG, lo que resulta en una mayor actividad de los receptores cannabinoides en todo el cuerpo. Los fármacos que suprimen las enzimas metabolizadoras de endocannabinoides estimulan, de manera indirecta, la señalización del receptor cannabinoide, que produce euforia natural sin los vívidos efectos psicoactivos relacionados con los agonistas CB1 sintéticos y a base de planta.

La investigación preclínica sugiere que la modulación indirecta de la señalización endocannabinoide podría convertirse en una opción de tratamiento para diversas afecciones inflamatorias y trastornos relacionados con el estrés. Se demostró que la inhibición de FAAH y MAGL alivia dolor, ansiedad, colitis, hipertensión, abstinencia de opiáceos, diarrea y artritis en animales. Mientras que los desarrolladores de fármacos investigan inhibidores sintéticos de FAAH (como URB597) e inhibidores de MAGL (como JZL 184), una persona no necesita buscar más allá del estante de especias de la cocina para encontrar fitonutrientes que regulan el tono endocannabinoide mediante la inhibición de las mismas enzimas catabólicas. La nuez moscada, una de las muchas especias culinarias que interactúan con el sistema endocannabinoide, inhibe la descomposición de anandamida y 2AG, la marihuana propia del cerebro.

 

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9. Inhibidores de recaptación de endocannabinoides

Otra forma de aumentar el tono endocannabinoide implica retrasar la recaptación de anandamida y 2AG. Los científicos sintetizaron inhibidores de recaptación (como AM404) que se focalizan en moléculas de transporte conocidas como proteínas que unen ácidos grasos. Estas proteínas que unen ácidos grasos penetrantes en la membrana facilitan el transporte intracelular y la recaptación de cannabinoides endógenos.

Al bloquear el acceso a estas moléculas de transporte críticas, los inhibidores sintéticos de recaptación aumentan los niveles de endocannabinoides en las sinapsis del cerebro. Esto da como resultado una mayor señalización del receptor cannabinoide y efectos protectores inducidos por endocannabinoides.

Además, el THC y el CBD inhiben la recaptación de endocannabinoides. La mejora del tono endocannabinoide a través de la inhibición de la recaptación puede ser un mecanismo clave mediante el cual los cannabinoides vegetales otorgan efectos protectores anticonvulsivos y contra la neurodegeneración, así como muchos otros beneficios para la salud.

 

¿Oro de tontos?

A pesar de las repetidas complicaciones, la posibilidad de sanar sin drogarse persiste como una idea fija entre los científicos de cannabinoides e investigadores farmacéuticos. La falta de éxito con agonistas CB2 selectivos, agonistas CB1 periféricamente restringidos, moduladores alostéricos, antagonistas CB1 y otros cannabinoides no eufóricos enfatiza los desafíos y las limitaciones de la medicina monomolecular sintética que se enfoca en un solo receptor de proteína mientras abandona las sinergias de la planta entera.

Los análogos sintéticos de CBD también están en desarrollo. Al modificar la molécula madre y eliminar, agregar o editar una cadena lateral molecular, los investigadores farmacéuticos esperan crear un compuesto comercializable que sea más potente y eficaz que el CBD botánico.

Sin embargo, una cepa de CBD no es intrínsecamente superior al extracto con alto contenido de CBD de una planta entera. Estudios preclínicos que comparan la eficacia del CBD de molécula aislada y concentrados de aceite con alto contenido de CBD indican que el CBD solo es eficaz en dosis precisas elevadas, únicamente mientras que los extractos con alto contenido de CBD de plantas enteras tienen una ventana terapéutica mucho más amplia y segura y son eficaces en dosis significativamente más bajas. Las interacciones problemáticas con fármacos son mucho más probables con dosis elevadas de CBD de moléculas aisladas.

La política reguladora no debe privilegiar los medicamentos de molécula aislada sobre los remedios de cannabis de espectro completo. Es mejor para los pacientes tener acceso a una amplia variedad de opciones terapéuticas a base de cannabinoides, incluidas las preparaciones artesanales de plantas enteras y cepas sintéticas, siempre y cuando estén disponibles.


Martin A. Lee es el director de Project CBD y autor de Smoke signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific.


Notas al pie

  1. Solo cuatro compuestos de cannabis se unen directamente a uno o ambos receptores cannabinoides. THC activa CB1 y CB2. El cannabinol (CBN), un componente de descomposición de THC, activa el receptor CB1, aunque con menos potencia que el THC. El tetrahydracannabivarin (THCV), la variante de propilo del THC, se une a ambos receptores cannabinoides, activando el CB2 mientras bloquea CB1. El beta-cariofileno, un terpeno aromático que se encuentra en muchas variedades de cannabis, verduras de hoja verde y especias de cocina comunes, activa el CB2. Otros cannabinoides, incluido el CBD, interactúan indirectamente con el sistema endocannabinoide sin unirse, como un sistema de llave y cerradura, a un receptor cannabinoide.
  2. Desarrollado como una herramienta de investigación para estudiar ese sistema endocannabinoide, JWH-018 es un compuesto cannabinoide sintético que activa el receptor CB1 pero no el CB2. Después de que la fórmula de este potente agonista CB1 fuera publicada en la bibliografía científica, JWH-018 emergió como un fármaco ilícito conocido como “Spice” o “K2”. Las cuentas de medios suelen caracterizar a Spice de manera errónea como “marihuana sintética”.
  3. Los científicos del gobierno de EE. UU. aún no se Rindieron con Rimonabant. El hecho de que este compuesto bloquee los efectos eufóricos del cannabis es una gran ventaja para el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que patrocinó investigaciones sobre el uso de bloqueadores CB1 para tratar diversas adicciones, incluida la “dependencia del cannabis”.
  4. Científicos canadienses identificaron al CBD como un “modulador alostérico negativo” del receptor CB1 que se basa en la investigación in vitro. Esto significa que el CBD, cuando se administra junto con el THC, alterará la forma del receptor CB1 de una manera que debilita su afinidad de unión por el THC. Como un modulador alostérico negativo de CB1, el CBD reduce el límite de la psicoactividad del THC, lo que puede ser la razón por la cual las personas no se sienten tan eufóricas cuando usan cannabis con alto contenido de CBD en comparación con un producto infundido con THC.

Fuentes

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