El Cerebro y la Marihuana [fragmento del libro]

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene implicaciones sobrecogedoras para casi todas las áreas de la medicina, desencadenando una revolución en la ciencia médica.
Por Martin A. Lee, Director Project CBD el Febrero 19, 2014
The Brain, cannabis, and the endocannabinoid system
Crédito de la foto: exemplore.com

Fragmento de Señales de humo: Una historia social de la Marihuana médica, recreacional y científica

Hasta finales de los años 80“s, la investigación con Marihuana era un campo más bien esotérico que involucraba un pequeño número de científicos en los Estados Unidos y en el exterior. Sus esfuerzos estaban limitados por la agenda politizada del National Institute of Drug Abuse (Instituto Nacional de Abuso de Drogas, NIDA por sus siglas en inglés), el cual subsidiaba estudios diseñados para probar los efectos dañinos del Cannabis, mientras bloqueaba cualquier investigación sobre los beneficios potenciales de la Marihuana. Pero al contrario que desacreditar el Cannabis, el NIDA sin quererlo ayudó a facilitar una serie de importantes descubrimientos acerca del funcionamiento interno del cerebro humano. Estos descubrimientos produjeron una revolución en la ciencia médica y un profundo entendimiento de la salud y la curación. “Usando una planta que ha estado aquí por miles de años, hemos descubierto un nuevo sistema fisiológico de inmensa importancia”, dice Raphael Mechoulam, el decano de la comunidad transnacional de investigación cannabinoide. “No habríamos sido capaces de esto si no hubiéramos prestado atención a la planta”.

Desde la identificación y síntesis del THC por el equipo de Mechoulam en Israel en 1965, los científicos han aprendido mucho sobre la farmacología, bioquímica y efectos clínicos del Cannabis. Todos parecían tener una opinión acerca de la Marihuana, pero nadie sabía realmente cómo funcionaba. Fumar hierba te colocaba (producía el efecto psicoactivo), pero lo que hacía realmente dentro del cerebro a nivel molecular para alterar la consciencia era aún desconocido. Nadie podía explicar cómo funcionaba el Cannabis como un estimulante del apetito, cómo detenía las nauseas, cómo calmaba las convulsiones y aliviaba el dolor. Nadie entendía cómo fumar Marihuana podía detener un ataque asmático en segundos, no minutos. Nadie sabía por qué mejoraba el estado de ánimo. Aunque había considerable evidencia de que el Cannabis podía mejorar un amplio margen de síntomas de enfermedades, les tomó a los científicos un largo tiempo para descifrar cómo la Marihuana producía su miríada de efectos.

Cuando investigadores norteamericanos en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland identificaron sitios receptores en el cerebro capaces de unirse con los opiáceos en 1973, algunos científicos esperaban que el descubrimiento de sitios receptores para la Marihuana llegaría pronto. Pero estos receptores resultaron difíciles de identificar. Quince años pasarían hasta que un estudio financiado por el gobierno en la Saint Louis University School of Medicine en San Luis, Missouri determinara que el cerebro mamífero tiene sitios receptores – moléculas de proteínas empotradas en las membranas celulares – que responden farmacológicamente a compuestos en la resina de Marihuana. Cada membrana celular tiene varios receptores para muchos tipos de moléculas mensajeras, las cuales influencian la actividad de la célula.

Inicialmente identificados por la Profesora Allyn Howlett y su estudiante de post-grado William Devane, los receptores cannabinoides resultaron ser más abundantes en el cerebro que cualquier otro receptor acoplado a proteínas G.1 Marcado con radioactividad, un potente análogo del THC sintetizado por Pfizer (“CP55,940”) le permitió a los investigadores comenzar a mapear la localización de los receptores cannabinoides en el cerebro. Estos receptores se encontraron concentrados en regiones responsables por procesos mentales y fisiológicos que son afectados por la Marihuana – el hipocampo (memoria), córtex cerebral (cognición superior), cerebelo (coordinación motora), ganglio basal (movimiento), hipotálamo (apetito), la amígdala (emociones), y en otros lugares. Hay pocos receptores cannabinoides en el tallo cerebral, la región que controla la respiración y los latidos del corazón – razón por la cual nadie ha sufrido una sobredosis fatal de Marihuana.

El 18 de Julio de 1990 en una reunión en el Instituto de Medicina de la National Academy of Sciences en Washington, DC, Lisa Matsuda anunció que ella y sus colegas en el National Institute of Mental Health (Instituto Nacional de Salud Mental, NIMH por sus siglas en inglés), en North Bethesda, Maryland había logrado un importante descubrimiento – habían descifrado la secuencia exacta de ADN que codificaba un receptor sensitivo a THC en el cerebro de ratas. Las personas tienen el mismo receptor, que consiste en 472 aminoácidos unidos en una arrugada cadena que serpentea siete veces dentro y fuera a través de la membrana celular. Los receptores cannabinoides funcionan como sutiles unidades sensoriales, escáneres vibratorios diminutos perpetuamente preparados para detectar pistas bioquímicas que fluyen a través de los fluidos que rodean cada célula. Matsuda también reveló que había podido clonar exitosamente el receptor de Marihuana.

La clonación del receptor de Cannabis era crucial. Abrió la puerta para los científicos que moldean moléculas – nuevas drogas – que “encajan” en estos receptores como una llave en un cerrojo. Algunas llaves (“agonistas”) prendían el receptor; otras (“antagonistas”) lo apagaban.2 En adición a sintetizar agonistas y antagonistas del receptor cannabinoide, los científicos experimentaron con ratones modificados genéticamente para carecer de este receptor. (Se conocen como ratones “knockout”). Cuando se les administraba a ratones “knockout”, el THC no tenía ningún lugar para acoplarse y por lo tanto no iniciaba ninguna actividad. Esto era prueba adicional de que el THC funciona activando receptores cannabinoides en el cerebro y sistema nervioso central. Finalmente, luego de 50 siglos de uso medicinal, la base científica de la terapéutica del Cannabis comenzaba a enfocarse.

Los investigadores pronto identificaron un segundo tipo de receptor cannabinoide, nombrado “CB2” el cual es prevalente a través del sistema nervioso periférico y el sistema inmune. Los receptores CB2 están también presentes en los intestinos, el bazo, el hígado, el corazón, los riñones, huesos, vasos sanguíneos, células linfáticas, glándulas endocrinas y órganos reproductivos. El THC estimula el receptor CB2, pero esto no resulta en el eleve psicoactivo por el cual es famosa la hierba (porque los receptores CB2 no están concentrados en el cerebro); la unión del THC a los receptores CB1, el receptor en el sistema nervioso central, causa el eleve. El receptor CB1 es el mediador de la psicoactividad. El receptor CB2 regula la respuesta inmune. La Marihuana es una sustancia versátil porque actúa en todos lados, no sólo en el cerebro.

Así como el estudio del opio resultó en el descubrimiento de las endorfinas, las sustancias propias del cerebro que son como la morfina, también, entonces, la investigación con Marihuana conduciría al descubrimiento de un compuesto natural interno que es similar al THC, nuestro “Cannabis interno” por llamarlo así. En 1992, Raphael Mechoulam, en colaboración con un investigador de la NIMH: William Devane y el Dr. Lumír Hanuš encontraron un neurotransmisor novedoso, un cannabinoide endógeno (que significa: hecho internamente) que ocurre naturalmente. Este endocannabinoide se acopla como el THC a los mismos receptores celulares del cerebro mamífero. Mechoulam decidió llamarlo “Anandamida” derivado de la palabra en sánscrito para la felicidad. En 1995 su grupo descubrió una segunda mayor molécula endocannabinoide – “2-AG” [2-araquidonoilglicerol]- la cual se une a los receptores CB1 y CB2.3

Rastreando los caminos metabólicos del THC, los científicos se encontraron con un sistema de señalización molecular hasta entonces desconocido que juega un rol crucial en regular un amplio rango de procesos biológicos. Este sistema de señalización molecular modula como experimentamos el dolor, el estrés, el hambre, el sueño, nuestros ritmos circadianos, nuestra presión arterial, la temperatura corporal, la densidad de los huesos, la fertilidad, la fortaleza intestinal, el estado de ánimo, el metabolismo, la retención de la memoria, y más.

Los científicos lo llaman “El Sistema Endocannabinoide” – nombrado así en honor a la planta que condujo a su descubrimiento. El nombre sugiere que la planta llegó primero, pero de hecho, así como lo explica el Dr. John McPartland, este antiguo sistema de señalización interna comenzó a evolucionar hace más de 500 millones de años (mucho antes que apareciera el Cannabis), cuando las formas de vida más complejas eran esponjas. Los endocannabinoides y sus receptores están presentes en peces, reptiles, gusanos, sanguijuelas, anfibios, pájaros y mamíferos – todos los animales excepto los insectos. Su larga historia evolutiva indica que el sistema endocannabinoide debe servir un propósito muy importante y básico en la fisiología animal.

Investigadores de compañías farmacéuticas prestaron cercana atención a los desarrollos revolucionarios de la investigación cannabinoide, de lo cual solo pocas personas fuera de la comunidad científica estaban enteradas.4 Los endocannabinoides y sus receptores emergieron como un tema candente entre los científicos que compartieron sus descubrimientos en journals (publicaciones científicas) altamente técnicos y revisados por pares y en cónclaves anuales organizados por la International Cannabinoid Research Society (Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides ICRS, por sus siglas en inglés). Los avances en el floreciente campo de los estudios cannabinoides trazarían el camino para nuevas estrategias de tratamientos para varias condiciones patológicas – cáncer, diabetes, dolor neuropático, artritis, osteoporosis, obesidad, Alzheimer, esclerosis múltiple, y muchas más enfermedades raras de etiología desconocida que parecían tener como denominador común una disfunción autoinmune o inflamatoria.

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene implicaciones sobrecogedoras para casi todas las áreas de la medicina, incluyendo a la biología reproductiva. El Dr. Mauro Macarrone en la Universidad de Teramo en Italia, describe al sistema endocannabinoide como el “ángel guardian” o el “portero” de la reproducción de los mamíferos. La señalización endocannabinoide figura decisivamente a través del proceso reproductivo – desde la espermatogénesis a la fertilización, el transporte oviductal del cigoto, implantación del embrión y desarrollo fetal. Los receptores cannabinoides proliferan en la placenta y facilitan la comunicación neuroquímica entre el embrión y la madre. Una mala comunicación del sistema endocannabinoide podría resultar en serios problemas, incluyendo embarazos ectópicos y abortos involuntarios. Niveles apropiados de endocannabinoides en la leche materna son críticamente importantes para el inicio del amamantamiento de los recién nacidos. Los cólicos infantiles han sido atribuidos a la escasez de endocannabinoides.

El científico israelita Ester Fride observó que los ratones “knockout” que no tienen receptores cannabinoides se parecen a los bebés que sufren del “síndrome de falta de crecimiento” (Los ratones que carecen de receptores cannabinoides no aprenden a succionar para amamantarse y mueren prematuramente): Esta es una de las muchas enigmáticas condiciones que pueden surgir a causa de un sistema endocannabinoide disfuncional. Los individuos tienen diferentes niveles y sensibilidades endocannabinoides congénitas. El neurólogo de la Universidad de Washington en Seattle, WA, Ethan Russo postula que la “Deficiencia Clínica de Endocannabinoides” es el fundamento de las migrañas, fibromialgia, síndrome de colon irritable y un grupo de otras condiciones degenerativas, las cuales podrían responden favorablemente a las terapias cannabinoides.5

Para las grandes farmacéuticas, la investigación cannabinoide se volvió una historia de ratones “knockout” y hombres. Usando roedores modificados genéticamente para que no tengan receptores cannabinoides, los investigadores fueron capaces de probar que los compuestos cannabinoides pueden alterar el progreso de la enfermedad y atenuar síntomas inducidos experimentalmente. Un modelo animal de osteoporosis, por ejemplo, fue creado en ratones normales y en ratones knockout sin receptores cannabinoides. Cuando una droga de cannabinoides sintéticos fue dada a ambos grupos de ratones con osteoporosis, el daño óseo fue mitigado en los ratones normales pero no tuvo ningún efecto en los roedores sin receptores cannabinoides – lo que significa que los receptores cannabinoides son instrumentales en regular la densidad de los huesos.6

Otros experimentos establecerían que la señalización de receptores cannabinoides modula el dolor y la analgesia, la inflamación, el apetito, la movilidad gastrointestinal, la neuroprotección y la neurodegeneración, así como las fluctuaciones de las células inmunes, hormonas y otros neurotransmisores alteradores del estado de ánimo como la serotonina, la dopamina y el glutamato. Cuando son estimulados por el THC o por sus primos endógenos, los receptores cannabinoides inician una cascada de cambios bioquímicos a nivel celular que pone los frenos a la excesiva actividad fisiológica. El sistema inmune humano, una sorprendente maravilla fisiológica, se prende como un horno cuando se requiere la fiebre para abrasar un invasor viral o bacteriano. Y cuando el trabajo ya está hecho, la señalización cannabinoide baja la llama, enfría la fiebre y restaura la homeóstasis. (Los cannabinoides –endo, herbales y sintéticos– son anti inflamatorios; literalmente enfrían el cuerpo). Pero si el circuito de retroalimentación falla, si la luz del piloto está muy caliente, el sistema inmune reacciona de forma desproporcionada al estrés crónico o se equivoca al tomar el propio cuerpo por un objeto foráneo, entonces se configura el escenario para que una enfermedad autoinmune o un desorden inflamatorio se desarrollen.

Los endocannabinoides son los únicos neurotransmisores conocidos en involucrarse en “señalización retrógrada”, una forma única de comunicación intracelular que inhibe la respuesta inmune, reduce la inflamación, relaja la musculatura, disminuye la presión arterial, dilata los bronquios, incrementa el flujo de sangre al cerebro (¡y el flujo de ideas!), y normaliza nervios sobre-estimulados.7 La señalización retrógrada sirve como un mecanismo de retroalimentación inhibitoria que le ordena a los otros neurotransmisores a calmarse cuando se están disparando muy rápido.8 Anterior al descubrimiento del sistema endocannabinoide, se sabía que la señalización retrógrada ocurría sólo durante el desarrollo embrionario del cerebro y el sistema nervioso. La coreografía de endocannabinoides “una gran variedad de procesos del desarrollo en el cerebro embrionario”, explica el Dr. John McPartland, que incluye proliferación y diferenciación de células madre, un proceso guiado por señales extracelulares transmitidas a través de los receptores cannabinoides. Los científicos descubrieron que la señalización cannabinoide también regula la neurogénesis en adultos (nacimiento de neuronas) y la migración de células madre.

Altos niveles de endocannabinoides en el cerebro son producidos por ataques y otros eventos patológicos –testificando la función neuroprotectora de la señalización endocannabinoide. Una función importante del sistema endocannabinoide –y por lo tanto un efecto significante de los cannabinoides de la Marihuana– es la neuroprotección por naturaleza: protegiendo a las neuronas de excesiva excitación. El sistema endocannabinoide, de acuerdo con Mechoulam, es parte de “una red protectora general, que trabaja en conjunto con el sistema inmune y varios sistemas fisiológicos más”. Sus descubrimientos indicaron un cuestionamiento directo a la ortodoxia científica revelando que el cerebro tiene un kit de reparación natural, un mecanismo incorporado de protección y regeneración, el cual puede reparar nervios y neuronas dañadas.

Irónicamente, la búsqueda sin fin del gobierno de Estados Unidos por las propiedades destructoras de la Marihuana ha dado lugar a sorprendentes revelaciones científicas que han validado la utilidad terapéutica de la hierba. Estimulando la señalización de los receptores CB1 y CB2, la Marihuana funciona como un “mensajero retrógrado” sustituto que imita la forma en que nuestros cuerpos tratan de mantener el balance. El Cannabis es una medicina herbal única que saca provecho de cómo nuestros cuerpos funcionan naturalmente. Gracias a esta planta, los científicos han sido capaces de descifrar el lenguaje primordial que usan las neuronas y los nervios para comunicarse. Desde el vientre hasta la tumba, a través de incontables generaciones, el sistema endocannabinoide guía y protege. Existía una gran desconexión entre el mundo de la ciencia y el público general. Aparte de ciertos segmentos de la comunidad científica, pocas personas sabían acerca del sistema endocannabinoide. Médicos, periodistas, oficiales públicos – casi nadie tenía idea de las últimas investigaciones científicas que han ido muy lejos hacia la explicación de por qué la Marihuana es un remedio tan versátil y porque es, de lejos, la sustancia ilegal más buscada en el planeta.

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Traducido por Julian Caicedo, Anandamida Gardens, Colombia

Referencias:

1 Los receptores cannabinoides reconocen y responden a tres tipos de agonistas (llaves de encendido): cannabinoides de ácidos grasos encontrados en todos los mamíferos; los fitocannabinoides concentrados en las resinas oleosas de las flores y hojas de la planta de Marihuana; y potentes cannabinoides sintéticos elaborados en universidades y laboratorios de farmacéuticas.

2 Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, la cual incluye los receptores opioides. Cuando estos receptores sienten ciertas moléculas fuera de las células, se inicia una respuesta bioquímica por medio de caminos específicos de transducción de señal. Los receptores acoplados a proteína G están involucrados en muchos procesos de enfermedades y se reporta que son la diana terapéutica de aproximadamente el 40% de todos los farmacéuticos modernos.

3 La Anandamida y el 2-AG impactan el organismo en formas que son “predominantemente locales y específicas”, dice Mechoulam. “Sus actividades son omnipresentes. Están involucradas en la mayoría de sistemas fisiológicos que han sido investigados” (Conversación con Raphael Mechoulam,” Addiction 102[2007]: 887–93; ver también “La nueva ciencia de la medicina basada en cannabinoides: Una entrevista con Dr. Raphael Mechoulam,” en David Jay Brown, ed., Mavericks of Medicine.

4 En una extensa revisión de 2006, “El Sistema Endocannabinoide como un Emergente Objetivo de Farmacología,” científicos del National Institutes of Health (Institutos Nacionales de la Salud, NIH por sus siglas en inglés), en Rockville Pike, Bethesda, Maryland reportaron que los compuestos cannabinoides poseen “promesas terapéuticas” para condiciones patológicas dispares “que van desde desórdenes de ansiedad y del estado de ánimo, desórdenes del movimiento como la enfermedad de Parkinson y la de Huntingon, dolor neuropático, esclerosis múltiple y daños a la columna vertebral hasta el cáncer, aterosclerosis, infarto del miocardio, infarto, hipertensión, glaucoma, síndrome metabólico y de obesidad y osteoporosis,” así como otras enfermedades aparentemente más allá del alcance de la medicina ortodoxa (Pal Pacher, Sándor Bátkai, y George Kunos, “The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacology,” Pharmacology Review 58[3][2006]: 389–462).

5Recientes investigaciones han establecido que la depresión clínica es una enfermedad de deficiencia endocannabinoide. Matthew Hill, un científico de la Universidad de British Columbia, analizó el “contenido en suero de endocannabinoides” en mujeres deprimidas y encontraron que está “significativamente reducido” comparado con el control. Hill observó que esta reducción “se correlacionaba negativamente con la duración del episodio” o sea “a más largo el episodio depresivo, más bajo el contenido de 2-AG.”

6Un equipo de investigación de Alemania demostraría luego que la activación del receptor CB2 restringe la formación de células reabsorbentes de huesos, conocidas como osteoclastos, disminuyendo los precursores de osteoclastos y por lo tanto inclinando el balance en favor a los osteoblastos, células que facilitan la formación de los huesos.

7El cerebro humano tiene cerca de 100mil millones de neuronas que se comunican a través de neurotransmisores (moléculas mensajeras endógenas) que operan entre las células, la “hendidura sináptica”. La hendidura sináptica es donde dos axones convergen sin tocarse; es en el espacio entre las terminaciones nerviosas que los mensajes se comunican químicamente de una célula a la siguiente. Mientras que todos los demás neurotransmisores (serotonina, dopamina, GABA, etc.) habilitan a los impulsos nerviosos a saltar a través de la hendidura sináptica, los compuestos endocannabinoides viajan hacia atrás e interactúan con los receptores cannabinoides estratégicamente situados en los axones presinápticos. La señalización retrógrada del receptor cannabinoide facilita un proceso conocido como “inhibición presináptica”, el cual interrumpe y ralentiza la producción de otros neurotransmisores.

8Esta es la base del efecto bifásico de la Marihuana: El cuerpo sintetiza endocannabinoides que actúan como mecanismos “reductores” cuando las células nerviosas son estimuladas por neurotransmisores excitatorios tales como la norepinefrina y el glutamato; y los receptores cannabinoides también transmiten señales químicas que disminuyen la producción de neurotransmisores sedativos como el GABA (el cual se une al mismo receptor que el Valium y el alcohol). Reduciendo o inhibiendo la actividad del GABA, el sistema endocannabinoide acelera las cosas.