El Cerebro y la Marihuana [fragmento del libro]

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene asombrosas implicancias para prácticamente todas las áreas de la medicina.
Por Martin A. Lee el Febrero 19, 2014
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The Brain, cannabis, and the endocannabinoid system
Crédito de la foto: exemplore.com

Fragmento de Señales de humo: Una historia social de la Marihuana médica, recreacional y científica

Hasta finales de la década del 80, la investigación sobre la marihuana era un campo prácticamente esotérico que involucraba una pequeña cantidad de científicos en los Estados Unidos y en el exterior. Sus esfuerzos estaban limitados por la agenda politizada del National Institute of Drug Abuse (Instituto Nacional de Abuso de Drogas, NIDA por sus siglas en inglés), el cual subsidiaba estudios diseñados para probar los efectos nocivos del cannabis, mientras bloqueaba cualquier investigación sobre los beneficios potenciales de la marihuana. Pero en lugar de desacreditar el cannabis, el NIDA ayudó, involuntariamente, a facilitar una serie de importantes descubrimientos acerca del funcionamiento interno del cerebro humano.

Estos descubrimientos produjeron una revolución en la medicina y un profundo entendimiento sobre la salud y la curación. “Al usar una planta que ha estado aquí por miles de años, hemos descubierto un nuevo sistema fisiológico de gran importancia”, comenta Raphael Mechoulam, el decano de la comunidad transnacional de investigación sobre cannabinoide. “No habríamos sido capaces de esto si no hubiéramos prestado atención a la planta.”

Desde la identificación y síntesis del THC por el equipo de Mechoulam en Israel en 1965, los científicos han aprendido mucho sobre la farmacología, la bioquímica y los efectos clínicos del cannabis. Todos parecían tener una opinión acerca de la marihuana, pero nadie sabía realmente cómo funcionaba. La hierba drogaba a quien la fumara, pero lo que hacía realmente dentro del cerebro a nivel molecular para alterar la consciencia aún era desconocido. Nadie podía explicar cómo funcionaba el cannabis como un estimulante del apetito, cómo detenía las náuseas, cómo calmaba las convulsiones y cómo aliviaba el dolor. Nadie entendía cómo fumar marihuana podía detener un ataque de asma en segundos, no minutos. Nadie sabía por qué mejoraba el estado de ánimo. Aunque había mucha evidencia de que el cannabis podía mejorar una gran cantidad de síntomas de enfermedades, a los científicos les tomó un largo tiempo descifrar cómo la marihuana producía sus innumerables efectos.

Cuando en 1973 investigadores estadounidenses de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland identificaron receptores en el cerebro capaces de unirse a los opiáceos, algunos científicos esperaban que el descubrimiento de los receptores para la marihuana llegara pronto, aunque resultaron difíciles de identificar. Pasarían quince años hasta que un estudio realizado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Saint Louis y financiado por el gobierno determinara que el cerebro de los mamíferos tiene receptores, moléculas de proteínas integradas a las membranas celulares, que responden farmacológicamente a compuestos de la resina de marihuana. Cada membrana celular tiene varios receptores para muchos tipos de moléculas mensajeras, las cuales influencian la actividad de la célula.

Inicialmente identificados por la Profesora Allyn Howlett y su estudiante de postgrado William Devane, los receptores cannabinoides resultaron ser más abundantes en el cerebro que cualquier otro receptor acoplado de proteínas G.1 Un potente análogo del THC sintetizado por Pfizer (“CP55,940”) y marcado con radioactividad, permitió a los investigadores comenzar a mapear la localización de los receptores cannabinoides en el cerebro. Se descubrió que estos receptores se concentraban en regiones responsables de procesos mentales y fisiológicos que son afectados por la marihuana: hipocampo (memoria), córtex cerebral (cognición superior), cerebelo (coordinación motora), ganglio basal (movimiento), hipotálamo (apetito), amígdala (emociones), así como en otros lugares. Hay pocos receptores cannabinoides en el tallo cerebral, la región que controla la respiración y los latidos del corazón, razón por la cual nadie ha sufrido una sobredosis letal por marihuana.

El 18 de julio de 1990 en una reunión en el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias, Lisa Matsuda anunció que ella y sus colegas del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH por sus siglas en inglés) lograron un importante descubrimiento: descifraron la secuencia exacta de ADN que codificaba un receptor sensible al THC en el cerebro de ratas. Las personas tienen el mismo receptor, que consiste en 472 aminoácidos unidos en una arrugada cadena que serpentea siete veces dentro y fuera a través de la membrana celular. Los receptores cannabinoides funcionan como sutiles unidades sensoriales, escáneres vibratorios diminutos perpetuamente preparados para detectar pistas bioquímicas que fluyen a través de los fluidos que rodean cada célula. Matsuda también reveló que había podido clonar exitosamente el receptor para la  marihuana.

La clonación del receptor para cannabis era crucial. Abrió la puerta a los científicos que modelan moléculas, nuevas drogas, que “encajan” en estos receptores como una llave en un cerrojo. Algunas llaves (“agonistas”) prendían el receptor; otras (“antagonistas”) lo apagaban.2  Sumado a la síntesis de agonistas y antagonistas del receptor cannabinoide, los científicos experimentaron con ratones modificados genéticamente de modo que carecieran de este receptor (se conocen como ratones “knockout”). Cuando se administraba TCH a ratones “knockout”, éste no tenía ningún lugar para acoplarse y, por lo tanto, no generaba ninguna actividad. Esto era una prueba adicional de que el THC funciona activando receptores cannabinoides en el cerebro y el sistema nervioso central. Finalmente, luego de 50 siglos de uso medicinal, se comenzaba a establecer la base científica del efecto terapéutico del cannabis.

Los investigadores pronto identificaron un segundo tipo de receptor cannabinoide, nombrado “CB2”, el que prevalece en el sistema nervioso periférico y el sistema inmune. Los receptores CB2 también están presentes en intestinos, bazo, hígado, corazón, riñones, huesos, vasos sanguíneos, células linfáticas, glándulas endocrinas y órganos reproductivos. El THC estimula el receptor CB2, pero no resulta en un gran efecto psicoactivo, efecto por el que la hierba es famosa (porque los receptores CB2 no están concentrados en el cerebro). La unión del THC a los receptores CB1, el receptor en el sistema nervioso central, causa la psicoactividad. El receptor CB1 es el mediador de la psicoactividad. El receptor CB2 regula la respuesta inmune. La marihuana es una sustancia versátil porque actúa en todos lados, no solo en el cerebro.

Así como el estudio del opio resultó en el descubrimiento de las endorfinas, las sustancias como la morfina propias del cerebro, la investigación sobre la marihuana conduciría al descubrimiento de un compuesto natural interno que es similar al THC, nuestro “cannabis interno”, por llamarlo de algún modo. En 1992, Raphael Mechoulam, en colaboración con un investigador de la NIMH, William Devane y el Dr. Lumír Hanuš, encontraron un neurotransmisor novedoso, un cannabinoide endógeno (que significa “hecho internamente”) que ocurre naturalmente. Este “endocannabinoide” se acopla a los mismos receptores celulares del cerebro mamífero como el THC. Mechoulam decidió llamarlo “anandamida”, que deriva de la palabra en sánscrito para  felicidad. En 1995, su grupo descubrió una segunda molécula endocannabinoide mayor,“2-AG” [2-araquidonoilglicerol], que se une a los receptores CB1 y CB2.3 Al rastrear los caminos metabólicos del THC, los científicos se encontraron con un sistema de señalización molecular hasta entonces desconocido que juega un rol crucial en la regulación de un amplio rango de procesos biológicos. Este sistema modula cómo experimentamos el dolor, el estrés, el hambre, el sueño, nuestros ritmos circadianos, nuestra presión arterial, la temperatura corporal, la densidad de los huesos, la fertilidad, la salud intestinal, el estado de ánimo, el metabolismo, la retención de la memoria y más.

Los científicos lo llaman “el sistema endocannabinoide”, nombrado así en honor a la planta que condujo a su descubrimiento. El nombre sugiere que la planta llegó primero, pero de hecho, así como lo explica el Dr. John McPartland, este antiguo sistema de señalización interna comenzó a evolucionar hace más de 500 millones de años (mucho antes que apareciera el cannabis), cuando las formas de vida más complejas eran esponjas. Los endocannabinoides y sus receptores están presentes en peces, reptiles, gusanos, sanguijuelas, anfibios, pájaros y mamíferos, es decir, todos los animales excepto los insectos. Su larga historia evolutiva indica que el sistema endocannabinoide debe servir a un propósito muy importante y básico en la fisiología animal.

Investigadores de compañías farmacéuticas prestaron mucha atención a los desarrollos revolucionarios de la investigación sobre cannabinoide, que  solo pocas personas fuera de la comunidad científica conocían.4  Los endocannabinoides y sus receptores emergieron como un tema candente entre los científicos que compartieron sus descubrimientos en publicaciones científicas arbitradas y altamente técnicas, así como en cónclaves anuales organizados por la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides (ICRS, por sus siglas en inglés). Los avances en el floreciente campo de estudios sobre cannabinoides trazarían el camino para nuevas estrategias de tratamientos para varias condiciones patológicas: cáncer, diabetes, dolor neuropático, artritis, osteoporosis, obesidad, Alzheimer, esclerosis múltiple y muchas más enfermedades raras de etiología desconocida que parecían tener como denominador común una disfunción autoinmune o inflamatoria.

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene asombrosas implicancias en prácticamente todas las áreas de la medicina, incluida la biología reproductiva. El Dr. Mauro Macarrone de la Universidad de Teramo en Italia describe el sistema endocannabinoide como el “ángel guardián” o el “portero” de la reproducción de los mamíferos. La señalización endocannabinoide se encuentra decisivamente a través de todo el proceso reproductivo –desde la espermatogénesis hasta la fertilización, el transporte del cigoto por los oviductos, la implantación del embrión y el desarrollo fetal.

Los receptores cannabinoides proliferan en la placenta y facilitan la comunicación neuroquímica entre el embrión y la madre. Una mala comunicación del sistema endocannabinoide podría resultar en graves problemas, incluidos embarazos ectópicos y abortos involuntarios. Niveles apropiados de endocannabinoides en la leche materna son extremadamente importantes para el inicio del amamantamiento de los recién nacidos. Los cólicos infantiles han sido atribuidos a la escasez de endocannabinoides.

La científica israelita Ester Fride observó que los ratones “knockout” que no tienen receptores cannabinoides se parecen a los bebés que sufren del “síndrome de falta de crecimiento” (los ratones que carecen de receptores cannabinoides no aprenden a succionar para amamantarse y mueren prematuramente). Esta es una de las muchas enigmáticas condiciones clínicas que pueden surgir a causa de un sistema endocannabinoide disfuncional. Los individuos tienen diferentes niveles y sensibilidades endocannabinoides congénitas.

El neurólogo de la Universidad de Washington, Ethan Russo propone que la “deficiencia clínica de endocannabinoides” es la base de las migrañas, la fibromialgia, el síndrome de colon irritable y un grupo de otras condiciones degenerativas, las cuales podrían responder favorablemente a las terapias con cannabinoides.5

Para las grandes farmacéuticas, la investigación sobre cannabinoide se volvió una historia de ratones “knockout” y hombres. Mediante el uso de roedores modificados genéticamente para que no tengan receptores cannabinoides, los investigadores fueron capaces de probar que los compuestos cannabinoides pueden alterar el progreso de la enfermedad y atenuar síntomas inducidos experimentalmente. Por ejemplo, se creó un “modelo animal” de osteoporosis en ratones normales y en ratones “knockout” sin receptores cannabinoides. Cuando se administró una droga sintética cannabinoides a ambos grupos de ratones con osteoporosis, el daño óseo fue mitigado en los ratones normales pero no tuvo ningún efecto en los roedores sin receptores cannabinoides, lo que significa que los receptores cannabinoides están involucrados en la regulación de la densidad ósea.6

Otros experimentos establecerían que la señalización de receptores cannabinoides modula el dolor y la analgesia, la inflamación, el apetito, la motilidad gastrointestinal, la neuroprotección y la neurodegeneración, así como las fluctuaciones de las células inmunes, hormonas y otros neurotransmisores alteradores del estado de ánimo como la serotonina, la dopamina y el glutamato. Cuando los receptores cannabinoides son estimulados por el THC o por sus primos endógenos, se inicia una cascada de cambios bioquímicos a nivel celular que frena la excesiva actividad fisiológica.

El sistema inmune humano, una sorprendente maravilla fisiológica, se prende como un horno cuando se requiere fiebre para eliminar un invasor viral o bacteriano. Y cuando el trabajo ya está hecho, la señalización cannabinoide baja la llama, enfría la fiebre y restaura la homeostasis. Los cannabinoides(endógenos, herbales y sintéticos) son antiinflamatorios; literalmente enfrían el cuerpo. Pero si el circuito de retroalimentación falla, si la luz del piloto está muy caliente, el sistema inmune reacciona de forma desproporcionada al estrés crónico o se equivoca al tomar el propio cuerpo por un objeto foráneo, entonces se configura el escenario para que se desarrolle una enfermedad autoinmune o un desorden inflamatorio.

Los endocannabinoides son los únicos neurotransmisores conocidos involucrados en la “señalización retrógrada”, una forma única de comunicación intercelular que inhibe la respuesta inmune, reduce la inflamación, relaja la musculatura, disminuye la presión arterial, dilata los bronquios, incrementa el flujo de sangre al cerebro (y el flujo de ideas) y normaliza nervios estimulados en exceso.7  La señalización retrógrada sirve como un mecanismo de retroalimentación inhibitoria que ordena a otros neurotransmisores a calmarse cuando se están disparando en demasía.8

Previo al descubrimiento del sistema endocannabinoide, se sabía que la señalización retrógrada ocurría solo durante el desarrollo embrionario del cerebro y el sistema nervioso. El Dr. John McPartland explica que la coreografía de los endocannabinoides es “una gran variedad de procesos del desarrollo en el cerebro embrionario” que incluye la proliferación y diferenciación de células madre, un proceso guiado por señales extracelulares transmitidas a través de receptores cannabinoides. Los científicos descubrieron que la señalización cannabinoide también regula la neurogénesis en adultos (nacimiento de neuronas) y la migración de células madre.

Altos niveles de endocannabinoides en el cerebro son producidos por derrames cerebrales y otros eventos patológicos, atestiguando la función neuroprotectora de la señalización endocannabinoide. Una función importante del sistema endocannabinoide, y por lo tanto un efecto significativo de los cannabinoides de la marihuana–, es la neuroprotección fisiológica: la protección de la excesiva excitación. El sistema endocannabinoide, de acuerdo con Mechoulam, es parte de “una red protectora general, que trabaja en conjunto con el sistema inmune y varios sistemas fisiológicos más”. Sus descubrimientos indicaron un cuestionamiento directo a la ortodoxia científica revelando que el cerebro tiene un equipo de reparación natural, un mecanismo incorporado de protección y regeneración, que puede reparar nervios y neuronas dañadas.

La búsqueda sin fin de las propiedades dañinas de la marihuana por parte del gobierno de Estados Unidos, irónicamente ha dado lugar a sorprendentes revelaciones científicas que validaron la utilidad terapéutica de la hierba. Al estimular la señalización de receptores CB1 y CB2, la marihuana funciona como un “mensajero retrógrado” sustituto que imita la forma en que nuestros cuerpos tratan de mantener el balance. El cannabis es una medicina herbal única que saca provecho de cómo nuestros cuerpos funcionan naturalmente. Gracias a esta planta, los científicos han sido capaces de descifrar el lenguaje primordial que usan las neuronas y los nervios para comunicarse. Desde la cuna hasta la tumba, a través de incontables generaciones, el sistema endocannabinoide brinda guía y protección.

Existía una gran desconexión entre el mundo de la ciencia y el público general. Además de ciertos segmentos de la comunidad científica, pocas personas sabían acerca del sistema endocannabinoide. Médicos, periodistas, funcionarios públicos, casi nadie conocía las últimas investigaciones científicas que han ido muy lejos hacia la explicación de porqué la marihuana es un remedio tan versátil y porqué es, por lejos, la sustancia ilegal más buscada en el planeta.

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Referencias:
1. Los receptores cannabinoides reconocen y responden a tres tipos de agonistas (llaves de encendido): cannabinoides de ácidos grasos endógenos encontrados en todos los mamíferos; los fitocannabinoides concentrados en las resinas oleosas de las flores y hojas de la planta de marihuana; y potentes cannabinoides sintéticos elaborados en universidades y laboratorios de farmacéuticas.

2. Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, que incluye los receptores opioides. Cuando estos receptores detectan ciertas moléculas fuera de las células, se inicia una respuesta bioquímica por medio de “caminos específicos de transducción de señal”. Los receptores acoplados a proteína G están involucrados en muchos procesos de enfermedades y se reporta que son el objetivo de aproximadamente el 40% de todos los farmacéuticos modernos.
3. La anandamida y el 2-AG impactan el organismo en formas que son “predominantemente locales y específicas”, comenta Mechoulam. “Sus actividades son omnipresentes. Están involucrados en la mayoría de los sistemas fisiológicos que han sido investigados” (Conversación con Raphael Mechoulam,” Addiction 102[2007]: 887–93; ver también “The New Science of Cannabinoid-Based Medicine: An Interview with Dr. Raphael Mechoulam” en David Jay Brown, ed., Mavericks of Medicine.

4. En una extensa revisión de 2006, “The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacology”, científicos de National Institutes of Health (Institutos Nacionales de la Salud, NIH por sus siglas en inglés) reportaron que los compuestos cannabinoides ofrecen “promesas terapéuticas” para condiciones patológicas dispares “que van desde trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson y la de Huntingon, dolor neuropático, esclerosis múltiple y daños a la columna vertebral hasta cáncer, aterosclerosis, infarto del miocardio, derrame cerebral, hipertensión, glaucoma, síndrome metabólico y de obesidad y osteoporosis”, así como otras enfermedades que aparentemente están más allá del alcance de la medicina ortodoxa (Pal Pacher, Sándor Bátkai, y George Kunos, “The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacology”, Pharmacology Review 58[3][2006]: 389–462).

5. Recientes investigaciones establecieron que la depresión clínica es una enfermedad de deficiencia endocannabinoide. Matthew Hill, un científico de la Universidad de British Columbia, analizó el “contenido en suero de endocannabinoides” en mujeres deprimidas y encontraron que está “significativamente reducido” comparado con el control. Hill observó que esta reducción “se correlacionaba negativamente con la duración del episodio”, es decir, “cuanto más largo es el episodio depresivo, más bajo es el contenido de 2-AG.”

6. Un equipo de investigación de Alemania demostraría luego que la activación del receptor CB2 restringe la formación de las células que reabsorben huesos conocidas como osteoclastos, al disminuir los precursores de osteoclastos y, por lo tanto, inclinar el balance en favor a los osteoblastos, células que facilitan la formación de hueso.

7. El cerebro humano tiene aproximadamente 100 mil millones de neuronas que se comunican a través de neurotransmisores (moléculas mensajeras endógenas) que operan entre las células, la “hendidura sináptica”. La hendidura sináptica es donde dos axones convergen sin tocarse; los mensajes se comunican químicamente de una célula a la siguiente en el espacio entre las terminaciones nerviosas. Mientras que todos los demás neurotransmisores (serotonina, dopamina, GABA, etc.) habilitan a los impulsos nerviosos a saltar a través de la hendidura sináptica, los compuestos endocannabinoides viajan hacia atrás e interactúan con los receptores cannabinoides estratégicamente situados en los axones presinápticos. La señalización retrógrada del receptor cannabinoide facilita un proceso conocido como “inhibición presináptica”, el cual interrumpe y ralentiza la producción de otros neurotransmisores.

8. Esta es la base del efecto bifásico de la marihuana: El cuerpo sintetiza endocannabinoides que actúan como mecanismos “reductores” cuando las células nerviosas son estimuladas por neurotransmisores excitatorios tales como la norepinefrina y el glutamato; los receptores cannabinoides también transmiten señales químicas que disminuyen la producción de neurotransmisores sedativos como el GABA (el cual se une al mismo receptor que el Valium y el alcohol). Al reducir o inhibir la actividad del GABA el sistema endocannabinoide acelera las cosas.