¿Es verdad que el CBD no es psicoactivo?

Nuevos datos científicos muestran que el CBD interactúa directamente con el receptor cannabinoide CB1 de maneras que son terapéuticamente relevantes, modulando los efectos psicoactivos del THC.
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El Cannabidiol y el Receptor CB1

Entender como ejerce el cannabidiol (CBD) sus miles de efectos sobre la fisiologia humana es un trabajo en progreso. Hasta el momento, los cientificos han identificado mas de 60 rutas moleculares diferentes a traves de las cuales opera el CBD. Se sabe, por ejemplo, que el CBD actua a traves de multiples canales de receptores independientes y que tambien se une con varios receptores en el cerebro, incluyendo Serotonina 5HT1A (que contribuye con el efecto antidepresivo del CBD), TRPV1 (que contribuye con el efecto anti psicotico del CBD), el receptor nuclear PPAR-gamma (que regula la expresion de los genes), y el receptor huerfano GPR55, entre otros.

El CBD y el tetrahidrocannabinol (THC) tienen estructuras moleculares similares, pero el CBD no estimula directamente a CB1 y CB2, los receptores cannabinoides canonicos, de la misma manera en que lo hace el THC. El principal componente activo de la marihuana, el THC, hace que una persona se sienta elevada al unirse al CB1, el receptor de proteinas mas abundante en el cerebro y el sistema nervioso central.

El THC encaja comodamente en un bolsillo especial -un sitio de union «ortosterico»- en el receptor CB1. La imagen de una cerradura y una llave es apropiada para la union ortosterica: El THC, la llave molecular, encaja en la cerradura receptor CB1 y lo activa, lo cual desencadena una cascada de senalizacion a nivel celular que inhibe la liberacion de otros neurotransmisores (De este modo protege al cerebro de demasiada excitacion). Esta es una de las muchas razones por las cuales el THC es una importante sustancia terapeutica.

El sitio de union ortosterico de CB1 tambien es el «agujero de la llave» para los primos endogenos del THC, la anandamida (el primer compuesto endocannabinoide descubierto en el cerebro de los mamiferos) y 2AG (nuestro endocannabinoide mas abundante). Comparados con la marihuana propia del cerebro, estos compuestos cannabinoides endogenos encajan en el mismo bolsillo de union ortosterico que el THC y activan algunos de los mismos mecanismos de senalizacion.

Nuevos datos contra la vieja ciencia

Desde el descubrimiento de los receptores CB1 en 1988, ha sido un objeto de fe entre los investigadores de cannabinoides que el CBD, a diferencia del THC, tiene baja afinidad de union con CB1. Pero esta nocion esta basada en ciencia vieja.

Nuevos datos surgidos de la comunidad internacional de investigacion cannabinoide indican que el CBD interactua directamente con el receptor CB1 de maneras que resultan terapeuticamente relevantes. Pero el CBD se aparca en un sitio de acoplamiento diferente en CB1, que es funcionalmente diferente al sitio de union ortosterico del THC. El CBD se une a lo que conocemos como un sitio de union «alosterico» en el receptor CB1.

Cuando el cannabidiol, un modulador alosterico de CB1, se acopla al receptor, no se inicia una cascada de senalizacion. Pero si impacta la manera en que el receptor CB1 responde a la estimulacion por THC y los cannabinoides endogenos. La modulacion alosterica de CB1 cambia la conformacion (forma) del receptor, y esto puede tener un impacto dramatico en la eficiencia de la senalizacion celular. Cada membrana celular tiene muchos receptores para diferentes tipos de moleculas mensajeras, lo cual influencia la actividad de la celula. No es extrano que un receptor tenga dos sitios de union distintos o loci que pueden ser activados por varias drogas y compuestos endogenos. El sitio ortosterico es el interruptor que activa una droga, mientras que un modulador alosterico puede amplificar o reducir la capacidad del receptor para transmitir una senal dependiendo de como cambia el modulador alosterico la conformacion del receptor.

Para extender la metafora de la cerradura y la llave: Si el sitio de union ortosterico es la cerradura de una puerta, entonces el sitio de union alosterico, cuando se activa, hace que la puerta sea mas facil o mas dificil de abrir. Un «modulador alosterico positivo» cambia la forma del receptor de una manera que potencia la senalizacion del receptor, mientras que un «modulador alosterico negativo» reducira la transmision del receptor.

?Curando sin el eleve?

Muchos farmaceuticos apuntan a sitios de union ortostericos para la estimulacion de receptores. Las grandes farmaceuticas tambien han traido al mercado muchos moduladores alostericos sinteticos para otros sistemas receptores (Mimpara, Piracetam y Selsentry, por ejemplo). Hay un interes muy serio de las companias en los moduladores alostericos del sistema endocannabinoide. En teoria, si no en la practica, los moduladores alostericos pueden preparar el sistema para la amplificar o inhibir la afinacion del receptor transmisor con sorprendente sutileza.

La estimulacion total de CB1 puede traer beneficios terapeuticos, pero la psicoactividad intrinseca del THC limita su utilidad medicinal, de acuerdo con el catecismo de las grandes farmaceuticas. Para los cuerpos medicos, el elevarse es por definicion un efecto colateral adverso. La modulacion alosterica plantea la posibilidad de incrementar la actividad del receptor CB1 sin causar disforias desconcertantes o euforias innecesarias.

Cientificos de la universidad de Aberdeen en Escocia han sintetizado un modulador alosterico positivo de CB1 para tratar el dolor y los desordenes neurologicos. Cuando los investigadores en la Virginia Commonwealth University testearon el compuesto en ratones, esta droga experimental, conocida como «ZCZ011», no tuvo efectos psicoactivos por si misma pero redujo el dolor neuropatico e inflamatorio al potenciar la respuesta de los receptores CB1 a la anandamida, un compuesto endocannabinoide.

La investigacion en la modulacion alosterica del sistema endocannabinoide aun esta en una fase temprana. Los moduladores alostericos de CB1 fueron descubiertos en 2005. Transcurrieron diez anos para que los cientificos de Dalhousie University en Halifax, Canada, reportaran en el British Journal of Pharmacology que el cannabidiol es un modulador alosterico negativo de CB1 in vitro. Esto significa que el CBD reduce el tope de la capacidad del THC y los cannabinoides endogenos para estimular los receptores CB1.

El equipo de investigacion canadiense identifico el nicho molecular exacto en el cual el CBD se acopla al receptor CB1, una proteina que consiste en 472 aminoacidos encordada en una cadena arrugada que se envuelve alrededor de la membrana celular siete veces. Los cientificos pueden mutar los receptores CB1 con precision, apuntando a un aminoacido a la vez. Los datos generados por el analisis mutacional senalaron las posiciones 98 y 107 en la cadena de aminoacidos de CB1 como el lugar de acople de la llave para el CBD.

Un regulador de intensidad

La modulacion alosterica negativa de CB1 es conceptualmente similar a un regulador de intensidad en una lampara. El CBD altera la cognicion y mejora el estado animico; crea una iluminacion ambiental para el cerebro y reduce la «luz estroboscopica» que desencadena las convulsiones. Como un modulador alosterico negativo del receptor CB1, el CBD nos ofrece la promesa particular de poder tratar condiciones asociadas al exceso de endocannabinoides o sobreactividad (obesidad, desordenes metabolicos, enfermedades del higado, asuntos cardiovasculares), mientras que un modulador alosterico positivo que potencia la recepcion de senales en CB1 puede ser util para enfermedades asociadas a deficit de endocannabinoides (tales como anorexia, migrana, irritacion en la vejiga, fibromialgia y SEPT). Debe senalarse que la modulacion alosterica tipicamente es incapaz de alterar la conformacion del receptor a menos que el sitio de enlace ortosterico tambien este estimulado. El CBD puede modular la senalizacion del receptor CB1 solo cuando el THC u otro compuesto cannabinoide esta activo en sitio de union ortosterico. En terminos de la terapeutica con la planta de Cannabis completa, la eficacia del CBD como un modulador alosterico requiere la co-presencia de THC.

El THC y el CBD trabajan en tandem; ellos son la pareja poderosa de las terapias con Cannabis. Dadas las intimas sinergias entre estos dos compuestos de la planta, ?que tanto sentido tiene atribuirle efecto psicoactivo exclusivamente a uno (el THC) y no al otro (el CBD)? ?Es realmente preciso decir que el CBD es una substancia «no psicoactiva»?

Los investigadores han demostrado que el CBD confiere efectos anti psicoticos, ansioliticos (reductores de ansiedad) y antidepresivos. Si el CBD puede aliviar la ansiedad, la depresion o la psicosis, entonces obviamente el cannabidiol es una sustancia que altera profundamente el estado de animo, incluso si no produce euforia. Puede que sea mejor decir que el CBD «no es psicoactivo como el THC», en lugar de repetir el familiar y enganoso estribillo que dice «el CBD no es psicoactivo.»

La identificacion del cannabidiol como un modulador alosterico negativo que se une directamente a los receptores CB1 desafia las creencias anticuadas acerca del CBD y nos proporciona nuevas perspectivas de su potencial medico. Como respuesta, mientras nuestro entendimiento cientifico y la experiencia terapeutica se hagan mas profundos, la descripcion del CBD como un compuesto no psicoactivo puede quedarse en el camino.

Jahan Marcu es Oficial Jefe de Ciencias en Americans for Safe Access con 14 anos de experiencia en investigacion y regulacion de Cannabis. Ali S. Matthews es el seudonimo de un investigador de endocannabinoides que actualmente estudia moduladores alostericos y el cerebro de mamiferos, que desea proteger la privacidad e identidad de su laboratorio auspiciado con fondos federales. Martin A. Lee es el directo de Project CBD y el autor de Smoke Signals: A social history of marijuana - medical, recreational and scientific (Senales de Humo: Una historia social de la Marihuana medica, recreacional y cientifica).

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Traducido por Julian Caicedo, Anandamida Gardens, Colombia


Fuentes

Abood ME. «Allosteric Modulators: A Side Door.» J Med Chem. 2016 Jan 14;59(1):42-43.

Bogna Ignatowska-Jankowska, et al. «A cannabinoid CB1 receptor positive allosteric modulator reduced neuropathic pain in the mouse with no psychoactive effects.» Neuropsychopharmacology. 2015 July 29.

Elham Khajehli et al. «Biased agonism and biased allosteric modulation at the CB1 receptor.» Molecular Pharmacology. 2015 June 4.

Kukarni PM, et al. «Novel Electrophilic and Photoaffinity Covalent Probes for Mapping the Cannabinoid 1 Receptor Allosteric Site(s).» J Med Chem. 2015 Nov 3.

Laprairie RB, et al. «Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the type 1 cannabinoid receptor.» Br J Pharmacol. 2015 Jul 27.

Straiker A, et al. «Aiming for allosterism: Evaluation of allosteric modulators of CB1 in a neuronal model.» Pharmacological Research 2015 Jul 23.