El Cerebro y la Marihuana [fragmento del libro]

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene asombrosas implicancias para prácticamente todas las áreas de la medicina.
Por Martin A. Lee el Febrero 19, 2014
Destacados: 

The Brain, cannabis, and the endocannabinoid system
Crédito de la foto: exemplore.com

Fragmento de Senales de humo: Una historia social de la Marihuana medica, recreacional y cientifica

Hasta finales de la decada del 80, la investigacion sobre la marihuana era un campo practicamente esoterico que involucraba una pequena cantidad de cientificos en los Estados Unidos y en el exterior. Sus esfuerzos estaban limitados por la agenda politizada del National Institute of Drug Abuse (Instituto Nacional de Abuso de Drogas, NIDA por sus siglas en ingles), el cual subsidiaba estudios disenados para probar los efectos nocivos del cannabis, mientras bloqueaba cualquier investigacion sobre los beneficios potenciales de la marihuana. Pero en lugar de desacreditar el cannabis, el NIDA ayudo, involuntariamente, a facilitar una serie de importantes descubrimientos acerca del funcionamiento interno del cerebro humano.

Estos descubrimientos produjeron una revolucion en la medicina y un profundo entendimiento sobre la salud y la curacion. «Al usar una planta que ha estado aqui por miles de anos, hemos descubierto un nuevo sistema fisiologico de gran importancia», comenta Raphael Mechoulam, el decano de la comunidad transnacional de investigacion sobre cannabinoide. «No habriamos sido capaces de esto si no hubieramos prestado atencion a la planta.»

Desde la identificacion y sintesis del THC por el equipo de Mechoulam en Israel en 1965, los cientificos han aprendido mucho sobre la farmacologia, la bioquimica y los efectos clinicos del cannabis. Todos parecian tener una opinion acerca de la marihuana, pero nadie sabia realmente como funcionaba. La hierba drogaba a quien la fumara, pero lo que hacia realmente dentro del cerebro a nivel molecular para alterar la consciencia aun era desconocido. Nadie podia explicar como funcionaba el cannabis como un estimulante del apetito, como detenia las nauseas, como calmaba las convulsiones y como aliviaba el dolor. Nadie entendia como fumar marihuana podia detener un ataque de asma en segundos, no minutos. Nadie sabia por que mejoraba el estado de animo. Aunque habia mucha evidencia de que el cannabis podia mejorar una gran cantidad de sintomas de enfermedades, a los cientificos les tomo un largo tiempo descifrar como la marihuana producia sus innumerables efectos.

Cuando en 1973 investigadores estadounidenses de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland identificaron receptores en el cerebro capaces de unirse a los opiaceos, algunos cientificos esperaban que el descubrimiento de los receptores para la marihuana llegara pronto, aunque resultaron dificiles de identificar. Pasarian quince anos hasta que un estudio realizado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Saint Louis y financiado por el gobierno determinara que el cerebro de los mamiferos tiene receptores, moleculas de proteinas integradas a las membranas celulares, que responden farmacologicamente a compuestos de la resina de marihuana. Cada membrana celular tiene varios receptores para muchos tipos de moleculas mensajeras, las cuales influencian la actividad de la celula.

Inicialmente identificados por la Profesora Allyn Howlett y su estudiante de postgrado William Devane, los receptores cannabinoides resultaron ser mas abundantes en el cerebro que cualquier otro receptor acoplado de proteinas G.1 Un potente analogo del THC sintetizado por Pfizer («CP55,940») y marcado con radioactividad, permitio a los investigadores comenzar a mapear la localizacion de los receptores cannabinoides en el cerebro. Se descubrio que estos receptores se concentraban en regiones responsables de procesos mentales y fisiologicos que son afectados por la marihuana: hipocampo (memoria), cortex cerebral (cognicion superior), cerebelo (coordinacion motora), ganglio basal (movimiento), hipotalamo (apetito), amigdala (emociones), asi como en otros lugares. Hay pocos receptores cannabinoides en el tallo cerebral, la region que controla la respiracion y los latidos del corazon, razon por la cual nadie ha sufrido una sobredosis letal por marihuana.

El 18 de julio de 1990 en una reunion en el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias, Lisa Matsuda anuncio que ella y sus colegas del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH por sus siglas en ingles) lograron un importante descubrimiento: descifraron la secuencia exacta de ADN que codificaba un receptor sensible al THC en el cerebro de ratas. Las personas tienen el mismo receptor, que consiste en 472 aminoacidos unidos en una arrugada cadena que serpentea siete veces dentro y fuera a traves de la membrana celular. Los receptores cannabinoides funcionan como sutiles unidades sensoriales, escaneres vibratorios diminutos perpetuamente preparados para detectar pistas bioquimicas que fluyen a traves de los fluidos que rodean cada celula. Matsuda tambien revelo que habia podido clonar exitosamente el receptor para la  marihuana.

La clonacion del receptor para cannabis era crucial. Abrio la puerta a los cientificos que modelan moleculas, nuevas drogas, que «encajan» en estos receptores como una llave en un cerrojo. Algunas llaves («agonistas») prendian el receptor; otras («antagonistas») lo apagaban.2  Sumado a la sintesis de agonistas y antagonistas del receptor cannabinoide, los cientificos experimentaron con ratones modificados geneticamente de modo que carecieran de este receptor (se conocen como ratones «knockout»). Cuando se administraba TCH a ratones «knockout», este no tenia ningun lugar para acoplarse y, por lo tanto, no generaba ninguna actividad. Esto era una prueba adicional de que el THC funciona activando receptores cannabinoides en el cerebro y el sistema nervioso central. Finalmente, luego de 50 siglos de uso medicinal, se comenzaba a establecer la base cientifica del efecto terapeutico del cannabis.

Los investigadores pronto identificaron un segundo tipo de receptor cannabinoide, nombrado «CB2», el que prevalece en el sistema nervioso periferico y el sistema inmune. Los receptores CB2 tambien estan presentes en intestinos, bazo, higado, corazon, rinones, huesos, vasos sanguineos, celulas linfaticas, glandulas endocrinas y organos reproductivos. El THC estimula el receptor CB2, pero no resulta en un gran efecto psicoactivo, efecto por el que la hierba es famosa (porque los receptores CB2 no estan concentrados en el cerebro). La union del THC a los receptores CB1, el receptor en el sistema nervioso central, causa la psicoactividad. El receptor CB1 es el mediador de la psicoactividad. El receptor CB2 regula la respuesta inmune. La marihuana es una sustancia versatil porque actua en todos lados, no solo en el cerebro.

Asi como el estudio del opio resulto en el descubrimiento de las endorfinas, las sustancias como la morfina propias del cerebro, la investigacion sobre la marihuana conduciria al descubrimiento de un compuesto natural interno que es similar al THC, nuestro «cannabis interno», por llamarlo de algun modo. En 1992, Raphael Mechoulam, en colaboracion con un investigador de la NIMH, William Devane y el Dr. Lumir Hanus, encontraron un neurotransmisor novedoso, un cannabinoide endogeno (que significa «hecho internamente») que ocurre naturalmente. Este «endocannabinoide» se acopla a los mismos receptores celulares del cerebro mamifero como el THC. Mechoulam decidio llamarlo «anandamida», que deriva de la palabra en sanscrito para  felicidad. En 1995, su grupo descubrio una segunda molecula endocannabinoide mayor,»2-AG» [2-araquidonoilglicerol], que se une a los receptores CB1 y CB2.3 Al rastrear los caminos metabolicos del THC, los cientificos se encontraron con un sistema de senalizacion molecular hasta entonces desconocido que juega un rol crucial en la regulacion de un amplio rango de procesos biologicos. Este sistema modula como experimentamos el dolor, el estres, el hambre, el sueno, nuestros ritmos circadianos, nuestra presion arterial, la temperatura corporal, la densidad de los huesos, la fertilidad, la salud intestinal, el estado de animo, el metabolismo, la retencion de la memoria y mas.

Los cientificos lo llaman «el sistema endocannabinoide», nombrado asi en honor a la planta que condujo a su descubrimiento. El nombre sugiere que la planta llego primero, pero de hecho, asi como lo explica el Dr. John McPartland, este antiguo sistema de senalizacion interna comenzo a evolucionar hace mas de 500 millones de anos (mucho antes que apareciera el cannabis), cuando las formas de vida mas complejas eran esponjas. Los endocannabinoides y sus receptores estan presentes en peces, reptiles, gusanos, sanguijuelas, anfibios, pajaros y mamiferos, es decir, todos los animales excepto los insectos. Su larga historia evolutiva indica que el sistema endocannabinoide debe servir a un proposito muy importante y basico en la fisiologia animal.

Investigadores de companias farmaceuticas prestaron mucha atencion a los desarrollos revolucionarios de la investigacion sobre cannabinoide, que  solo pocas personas fuera de la comunidad cientifica conocian.4  Los endocannabinoides y sus receptores emergieron como un tema candente entre los cientificos que compartieron sus descubrimientos en publicaciones cientificas arbitradas y altamente tecnicas, asi como en conclaves anuales organizados por la Sociedad Internacional de Investigacion sobre Cannabinoides (ICRS, por sus siglas en ingles). Los avances en el floreciente campo de estudios sobre cannabinoides trazarian el camino para nuevas estrategias de tratamientos para varias condiciones patologicas: cancer, diabetes, dolor neuropatico, artritis, osteoporosis, obesidad, Alzheimer, esclerosis multiple y muchas mas enfermedades raras de etiologia desconocida que parecian tener como denominador comun una disfuncion autoinmune o inflamatoria.

El descubrimiento del sistema endocannabinoide tiene asombrosas implicancias en practicamente todas las areas de la medicina, incluida la biologia reproductiva. El Dr. Mauro Macarrone de la Universidad de Teramo en Italia describe el sistema endocannabinoide como el «angel guardian» o el «portero» de la reproduccion de los mamiferos. La senalizacion endocannabinoide se encuentra decisivamente a traves de todo el proceso reproductivo -desde la espermatogenesis hasta la fertilizacion, el transporte del cigoto por los oviductos, la implantacion del embrion y el desarrollo fetal.

Los receptores cannabinoides proliferan en la placenta y facilitan la comunicacion neuroquimica entre el embrion y la madre. Una mala comunicacion del sistema endocannabinoide podria resultar en graves problemas, incluidos embarazos ectopicos y abortos involuntarios. Niveles apropiados de endocannabinoides en la leche materna son extremadamente importantes para el inicio del amamantamiento de los recien nacidos. Los colicos infantiles han sido atribuidos a la escasez de endocannabinoides.

La cientifica israelita Ester Fride observo que los ratones «knockout» que no tienen receptores cannabinoides se parecen a los bebes que sufren del «sindrome de falta de crecimiento» (los ratones que carecen de receptores cannabinoides no aprenden a succionar para amamantarse y mueren prematuramente). Esta es una de las muchas enigmaticas condiciones clinicas que pueden surgir a causa de un sistema endocannabinoide disfuncional. Los individuos tienen diferentes niveles y sensibilidades endocannabinoides congenitas.

El neurologo de la Universidad de Washington, Ethan Russo propone que la «deficiencia clinica de endocannabinoides» es la base de las migranas, la fibromialgia, el sindrome de colon irritable y un grupo de otras condiciones degenerativas, las cuales podrian responder favorablemente a las terapias con cannabinoides.5

Para las grandes farmaceuticas, la investigacion sobre cannabinoide se volvio una historia de ratones «knockout» y hombres. Mediante el uso de roedores modificados geneticamente para que no tengan receptores cannabinoides, los investigadores fueron capaces de probar que los compuestos cannabinoides pueden alterar el progreso de la enfermedad y atenuar sintomas inducidos experimentalmente. Por ejemplo, se creo un «modelo animal» de osteoporosis en ratones normales y en ratones «knockout» sin receptores cannabinoides. Cuando se administro una droga sintetica cannabinoides a ambos grupos de ratones con osteoporosis, el dano oseo fue mitigado en los ratones normales pero no tuvo ningun efecto en los roedores sin receptores cannabinoides, lo que significa que los receptores cannabinoides estan involucrados en la regulacion de la densidad osea.6

Otros experimentos establecerian que la senalizacion de receptores cannabinoides modula el dolor y la analgesia, la inflamacion, el apetito, la motilidad gastrointestinal, la neuroproteccion y la neurodegeneracion, asi como las fluctuaciones de las celulas inmunes, hormonas y otros neurotransmisores alteradores del estado de animo como la serotonina, la dopamina y el glutamato. Cuando los receptores cannabinoides son estimulados por el THC o por sus primos endogenos, se inicia una cascada de cambios bioquimicos a nivel celular que frena la excesiva actividad fisiologica.

El sistema inmune humano, una sorprendente maravilla fisiologica, se prende como un horno cuando se requiere fiebre para eliminar un invasor viral o bacteriano. Y cuando el trabajo ya esta hecho, la senalizacion cannabinoide baja la llama, enfria la fiebre y restaura la homeostasis. Los cannabinoides(endogenos, herbales y sinteticos) son antiinflamatorios; literalmente enfrian el cuerpo. Pero si el circuito de retroalimentacion falla, si la luz del piloto esta muy caliente, el sistema inmune reacciona de forma desproporcionada al estres cronico o se equivoca al tomar el propio cuerpo por un objeto foraneo, entonces se configura el escenario para que se desarrolle una enfermedad autoinmune o un desorden inflamatorio.

Los endocannabinoides son los unicos neurotransmisores conocidos involucrados en la «senalizacion retrograda», una forma unica de comunicacion intercelular que inhibe la respuesta inmune, reduce la inflamacion, relaja la musculatura, disminuye la presion arterial, dilata los bronquios, incrementa el flujo de sangre al cerebro (y el flujo de ideas) y normaliza nervios estimulados en exceso.7  La senalizacion retrograda sirve como un mecanismo de retroalimentacion inhibitoria que ordena a otros neurotransmisores a calmarse cuando se estan disparando en demasia.8

Previo al descubrimiento del sistema endocannabinoide, se sabia que la senalizacion retrograda ocurria solo durante el desarrollo embrionario del cerebro y el sistema nervioso. El Dr. John McPartland explica que la coreografia de los endocannabinoides es «una gran variedad de procesos del desarrollo en el cerebro embrionario» que incluye la proliferacion y diferenciacion de celulas madre, un proceso guiado por senales extracelulares transmitidas a traves de receptores cannabinoides. Los cientificos descubrieron que la senalizacion cannabinoide tambien regula la neurogenesis en adultos (nacimiento de neuronas) y la migracion de celulas madre.

Altos niveles de endocannabinoides en el cerebro son producidos por derrames cerebrales y otros eventos patologicos, atestiguando la funcion neuroprotectora de la senalizacion endocannabinoide. Una funcion importante del sistema endocannabinoide, y por lo tanto un efecto significativo de los cannabinoides de la marihuana-, es la neuroproteccion fisiologica: la proteccion de la excesiva excitacion. El sistema endocannabinoide, de acuerdo con Mechoulam, es parte de «una red protectora general, que trabaja en conjunto con el sistema inmune y varios sistemas fisiologicos mas». Sus descubrimientos indicaron un cuestionamiento directo a la ortodoxia cientifica revelando que el cerebro tiene un equipo de reparacion natural, un mecanismo incorporado de proteccion y regeneracion, que puede reparar nervios y neuronas danadas.

La busqueda sin fin de las propiedades daninas de la marihuana por parte del gobierno de Estados Unidos, ironicamente ha dado lugar a sorprendentes revelaciones cientificas que validaron la utilidad terapeutica de la hierba. Al estimular la senalizacion de receptores CB1 y CB2, la marihuana funciona como un «mensajero retrogrado» sustituto que imita la forma en que nuestros cuerpos tratan de mantener el balance. El cannabis es una medicina herbal unica que saca provecho de como nuestros cuerpos funcionan naturalmente. Gracias a esta planta, los cientificos han sido capaces de descifrar el lenguaje primordial que usan las neuronas y los nervios para comunicarse. Desde la cuna hasta la tumba, a traves de incontables generaciones, el sistema endocannabinoide brinda guia y proteccion.

Existia una gran desconexion entre el mundo de la ciencia y el publico general. Ademas de ciertos segmentos de la comunidad cientifica, pocas personas sabian acerca del sistema endocannabinoide. Medicos, periodistas, funcionarios publicos, casi nadie conocia las ultimas investigaciones cientificas que han ido muy lejos hacia la explicacion de porque la marihuana es un remedio tan versatil y porque es, por lejos, la sustancia ilegal mas buscada en el planeta.

Compre Smoke Signals

Derechos de autor, Project CBD. No debe ser reimpreso sin autorizacion.


Referencias:
1. Los receptores cannabinoides reconocen y responden a tres tipos de agonistas (llaves de encendido): cannabinoides de acidos grasos endogenos encontrados en todos los mamiferos; los fitocannabinoides concentrados en las resinas oleosas de las flores y hojas de la planta de marihuana; y potentes cannabinoides sinteticos elaborados en universidades y laboratorios de farmaceuticas.

2. Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteina G, que incluye los receptores opioides. Cuando estos receptores detectan ciertas moleculas fuera de las celulas, se inicia una respuesta bioquimica por medio de «caminos especificos de transduccion de senal». Los receptores acoplados a proteina G estan involucrados en muchos procesos de enfermedades y se reporta que son el objetivo de aproximadamente el 40% de todos los farmaceuticos modernos.
3. La anandamida y el 2-AG impactan el organismo en formas que son «predominantemente locales y especificas», comenta Mechoulam. «Sus actividades son omnipresentes. Estan involucrados en la mayoria de los sistemas fisiologicos que han sido investigados» (Conversacion con Raphael Mechoulam,» Addiction 102[2007]: 887-93; ver tambien «The New Science of Cannabinoid-Based Medicine: An Interview with Dr. Raphael Mechoulam» en David Jay Brown, ed., Mavericks of Medicine.

4. En una extensa revision de 2006, «The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacology», cientificos de National Institutes of Health (Institutos Nacionales de la Salud, NIH por sus siglas en ingles) reportaron que los compuestos cannabinoides ofrecen «promesas terapeuticas» para condiciones patologicas dispares «que van desde trastornos de ansiedad y del estado de animo, trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson y la de Huntingon, dolor neuropatico, esclerosis multiple y danos a la columna vertebral hasta cancer, aterosclerosis, infarto del miocardio, derrame cerebral, hipertension, glaucoma, sindrome metabolico y de obesidad y osteoporosis», asi como otras enfermedades que aparentemente estan mas alla del alcance de la medicina ortodoxa (Pal Pacher, Sandor Batkai, y George Kunos, «The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacology», Pharmacology Review 58[3][2006]: 389-462).

5. Recientes investigaciones establecieron que la depresion clinica es una enfermedad de deficiencia endocannabinoide. Matthew Hill, un cientifico de la Universidad de British Columbia, analizo el «contenido en suero de endocannabinoides» en mujeres deprimidas y encontraron que esta «significativamente reducido» comparado con el control. Hill observo que esta reduccion «se correlacionaba negativamente con la duracion del episodio», es decir, «cuanto mas largo es el episodio depresivo, mas bajo es el contenido de 2-AG

6. Un equipo de investigacion de Alemania demostraria luego que la activacion del receptor CB2 restringe la formacion de las celulas que reabsorben huesos conocidas como osteoclastos, al disminuir los precursores de osteoclastos y, por lo tanto, inclinar el balance en favor a los osteoblastos, celulas que facilitan la formacion de hueso.

7. El cerebro humano tiene aproximadamente 100 mil millones de neuronas que se comunican a traves de neurotransmisores (moleculas mensajeras endogenas) que operan entre las celulas, la «hendidura sinaptica». La hendidura sinaptica es donde dos axones convergen sin tocarse; los mensajes se comunican quimicamente de una celula a la siguiente en el espacio entre las terminaciones nerviosas. Mientras que todos los demas neurotransmisores (serotonina, dopamina, GABA, etc.) habilitan a los impulsos nerviosos a saltar a traves de la hendidura sinaptica, los compuestos endocannabinoides viajan hacia atras e interactuan con los receptores cannabinoides estrategicamente situados en los axones presinapticos. La senalizacion retrograda del receptor cannabinoide facilita un proceso conocido como «inhibicion presinaptica», el cual interrumpe y ralentiza la produccion de otros neurotransmisores.

8. Esta es la base del efecto bifasico de la marihuana: El cuerpo sintetiza endocannabinoides que actuan como mecanismos «reductores» cuando las celulas nerviosas son estimuladas por neurotransmisores excitatorios tales como la norepinefrina y el glutamato; los receptores cannabinoides tambien transmiten senales quimicas que disminuyen la produccion de neurotransmisores sedativos como el GABA (el cual se une al mismo receptor que el Valium y el alcohol). Al reducir o inhibir la actividad del GABA el sistema endocannabinoide acelera las cosas.