Línea de Tiempo de Descubrimiento de Endocannabinoid

25 años de investigación innovadora, una historia anotada.

Prefacio: Profesor de Planta

Los pueblos antiguos sintonizados con las sutilezas ecológicas se referían a ciertas plantas y hongos que alteran la conciencia como «maestros». ¿Qué le ha enseñado el cannabis a la humanidad?

Mucho antes de la palabra escrita, el cannabis ocupó un lugar destacado en las tradiciones chamánicas de muchas culturas, que encontraron usos para prácticamente todas las partes de la planta. El tallo proporcionó fibra para cordelería y tela; las semillas, una rica fuente de proteínas y ácidos grasos esenciales, se consumían como alimento; y las raíces y las copas de las flores resinosas se utilizaron en preparaciones medicinales y rituales.

¿Qué explica el atractivo amplio y duradero de la hierba? Los esfuerzos científicos para identificar los ingredientes psicoactivos que causan la leve euforia amada por los entusiastas del cannabis comenzaron en el siglo XIX. Pero los investigadores se vieron obstaculizados por la naturaleza compleja, lipofílica (aceitosa) de la planta, que requería una tecnología sofisticada para sondear y analizar.

Un punto de inflexión clave para la investigación moderna del cannabis se produjo en 1964, cuando los científicos israelíes Raphael Mechoulam y Yechiel Gaoni aislaron e identificaron el tetrahidrocannabinol (THC) como el causante alto. Mechoulam también esclareció la estructura química de varios otros componentes del cannabis, incluido el cannabidiol (CBD), una molécula intrigante y no intoxicante. Llamó a estos compuestos botánicos únicos «cannabinoides» y comparó la planta con «un tesoro farmacológico».

El rumor sobre el THC, la abeja reina de la farmacología cannabinoide, fue el principal impulso para los científicos que buscaban comprender cómo la marihuana confería sus efectos psicoactivos. ¿Qué sucede en el cerebro que hace que las personas se sientan colocadas? ¿O hambriento? ¿O tranquilo? ¿O un poco menos agobiado por las dificultades de la vida? Los estudios en animales centrados en el THC proporcionaron una base para investigar su mecanismo de acción a nivel molecular. Pasaría otro cuarto de siglo antes de que el cannabis, el maestro de las plantas, llevara a los investigadores a uno de los grandes descubrimientos científicos de todos los tiempos, en realidad, una serie de descubrimientos, que revelaba la existencia y el funcionamiento interno de un sistema regulador protector de todo el cuerpo. activado por compuestos cannabinoides.

Historia completa después del salto

CRONOGRAMA DEL DESCUBRIMIENTO DE ENDOCANNABINOIDES

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PARTE 1: EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE CANÓNICO

1988: CB1 RECEPTOR

El gran avance se produjo en 1988, cuando los científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de St. Louis determinaron que el cerebro de una rata tiene sitios receptores (moléculas de proteínas especializadas incrustadas en las membranas celulares) que son activados por el THC. Inicialmente identificado por la profesora Allyn Howlett y su estudiante de posgrado William Devane, y clonado dos años después, este receptor de cannabinoides, denominado «CB1», resultó ser mucho más abundante en el cerebro de los mamíferos que cualquier otro receptor acoplado a proteína G (GPCR ).

Todos los animales con médula espinal tienen receptores CB1.

Casi la mitad de todos los productos farmacéuticos aprobados en los EE. UU. Se dirigen a los GPCR, que comprenden una superfamilia de más de 800 receptores humanos diferentes que comparten la misma estructura básica de proteínas: cientos de aminoácidos unidos en una cadena arrugada, que cruzan la membrana celular siete veces. Los receptores CB1 se concentran en el cerebro y el sistema nervioso central de los mamíferos. Investigaciones posteriores mostraron que los receptores CB1 también están presentes en menor medida en el intestino, la piel y varios órganos internos. Todos los animales con médula espinal (y que se remontan incluso antes a la antigua ascidia) tienen receptores CB1. La señalización CB1 resultaría fundamental para regular numerosos procesos fisiológicos, incluida la respuesta al estrés del cuerpo y cómo experimentamos el dolor.

El descubrimiento del receptor CB1 tendría enormes implicaciones para casi todas las áreas de la ciencia médica. Abrió las compuertas de la investigación sobre nuestra biología cannabinoide innata. ¿Por qué tenemos receptores que son capaces de responder a los cannabinoides vegetales como el THC? Los científicos se dieron cuenta de que tenía que haber un compuesto endógeno similar al THC, nuestro cannabis interno, por así decirlo, que enviaba señales a través de estos receptores. Se inició la búsqueda del disparador interno de CB1.

1992: ANANDAMIDA

Se introduce la N-araquidonoiletanolamina, el primer neurotransmisor cannabinoide endógeno identificado por los científicos. (Un neurotransmisor es una sustancia química que utilizan las células nerviosas para enviar señales a otras neuronas). En 1992, un trío de investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Raphael Mechoulam, William Devane y Lumir Hanus) aislaron un nuevo neurotransmisor lipídico que se une con el Receptor CB1 en tejido cerebral de cerdo. Lo llamaron «anandamida», en sánscrito que significa felicidad, una palabra que sugiere sus efectos que alteran el estado de ánimo.

Los niveles altos de anandamida son cruciales para la ovulación y las fluctuaciones de los niveles de anandamida pueden afectar el desarrollo fetal.

Aunque la anandamida y el THC no comparten una estructura molecular similar, se comportan de manera similar cuando se unen al receptor CB1, algo así como una llave que encaja en una cerradura. La anandamida, el endocannabinoide, y el THC, el fitocannabinoide, son moléculas de señalización (ligandos) que activan el CB1, iniciando una cascada de cambios dentro de las células que regulan una asombrosa variedad de funciones fisiológicas, que incluyen el apetito, los cambios de humor, el metabolismo de la glucosa y la percepción del dolor. , incluso la fertilidad. Los niveles altos de anandamida son cruciales para la ovulación y las fluctuaciones de los niveles de anandamida durante el ciclo gestacional pueden afectar el desarrollo fetal.

Las células crean anandamida «a pedido», siempre que nuestros cuerpos necesitan mantenerse equilibrados durante los interludios estresantes. Estudios posteriores mostrarían que el ejercicio físico aumenta los niveles de anandamida, lo que provoca la «euforia del corredor». Al unirse a CB1, la anandamida protege las neuronas y facilita la neurogénesis, la creación de nuevas células cerebrales en mamíferos adultos. Todo animal con sistema nervioso produce anandamida.

1993: RECEPTOR CB-2

Los científicos identificaron un segundo tipo de receptor de cannabinoides, «CB2», que está presente en todo el sistema inmunológico, el sistema nervioso periférico, el tejido metabólico y en muchos órganos internos. Inicialmente publicado en Nature en 1993, este descubrimiento arrojó nueva luz sobre cómo la señalización de cannabinoides regula la inflamación y por qué la terapia con cannabinoides podría ser un tratamiento útil para una serie de enfermedades autoinmunes. La señalización aberrante del receptor CB2 está implicada en el síndrome metabólico, neuropatía periférica, resistencia a la insulina, enfermedad hepática y otras afecciones inflamatorias.

Cuando el THC se une al CB2, no desencadena el efecto psicoactivo por el que se conoce al cannabis porque los receptores CB2 no se concentran en el cerebro.

Los receptores CB2 se encuentran en todas las células inmunitarias, incluidas la microglía y los astrocitos, que modulan la función inmunitaria en el cerebro. Sin embargo, en su mayor parte, los receptores CB2 se expresan mucho menos que CB1 en el sistema nervioso central. Pero CB2 se regula significativamente al alza (se pone en marcha a gran velocidad) en respuesta a una lesión cerebral o una afección neurodegenerativa, como el Alzheimer o la esclerosis múltiple.

El THC estimula ambos tipos de receptores cannabinoides. Sin embargo, cuando el THC se une a CB2, no desencadena el efecto psicoactivo por el que se conoce al cannabis porque los receptores CB2 no están concentrados en el cerebro. La unión del THC a CB1, el abundante receptor del sistema nervioso central, provoca la euforia. En consecuencia, los investigadores fijaron su mirada en la curación sin la euforia mediante el desarrollo de fármacos que estimulan el receptor CB2, sin pasar por alto CB1. Pero la anandamida, el endocannabinoide que se une a CB1, en realidad tiene muy poca afinidad de unión por CB2, lo que significa que debe haber otro compuesto natural, un ligando endógeno, producido por el cuerpo que activa los receptores CB2.

1995: 2-AG

Encontrado en el tejido intestinal canino, el 2-araquidonoilglicerol, o 2-AG para abreviar, fue identificado como un endocannabinoide por el Dr. Mechoulam y su equipo, y también por científicos japoneses, en 1995. En comparación con la anandamida, el 2-AG demostró ser más potente, más frecuente y más ampliamente expresado en todo el cuerpo. Los niveles de 2-AG en el cerebro humano son aproximadamente 170 veces más altos que los de anandamida, y el 2-AG se une de manera eficiente a ambos receptores cannabinoides, CB1 y CB2.

Los niveles de 2-AG en el cerebro aumentan después de una lesión en la cabeza o un derrame cerebral.

La anandamida y el 2-AG son neurotransmisores de lípidos que envían señales a todo el cerebro y el cuerpo para ayudar a mantener la homeostasis interna en medio de un aluvión de estímulos ambientales en constante cambio. Como principal ligando endógeno para CB1 y CB2, 2-AG juega un papel importante en la regulación de la función inmunológica. Reduce la expresión de citocinas proinflamatorias y controla las células inmunes hiperactivas. Los niveles de 2-AG en el cerebro aumentan después de una lesión en la cabeza o un derrame cerebral.

Al igual que la anandamida, el 2-AG participa en la modulación de una amplia gama de procesos mentales y fisiológicos. Si bien son similares y complementarios en muchos aspectos, existen diferencias funcionales específicas entre los dos endocannabinoides. La anandamida y el 2-AG protegen las células contra el daño oxidativo y ambos compuestos se adaptan en respuesta al estrés, pero de distintas formas. Y son creados y desactivados por diferentes enzimas metabólicas.

1997: ENZIMAS METABÓLICASFAAH Y MAGL

Los endocannabinoides nacen y son degradados por varias enzimas biosintéticas y catabólicas. Gracias a estas enzimas metabólicas, los endocannabinoides se producen cuando es necesario y luego se degradan después de cumplir su propósito. La anandamida es degradada por FAAH [amida hidrolasa de ácido graso], mientras que el 2-AG es desactivado principalmente por MAGL [monoacilglicerol lipasa]. La estructura molecular de FAAH fue caracterizada por Ben Cravatt en el Instituto de Investigación Scripps en 1996, y al año siguiente los científicos italianos identificaron MAGL como una enzima degradante clave para 2-AG.

Las enzimas metabólicas regulan la actividad endocannabinoide controlando los niveles de anandamida y 2-AG. Debido a que la anandamida y el 2-AG se degradan con bastante rapidez, el bloqueo de su metabolismo enzimático, al inhibir FAAH o MAGL, puede elevar los niveles de endocannabinoides y extender la señalización del receptor de cannabinoides, con los consiguientes beneficios neuroprotectores. Las variaciones en los genes que codifican FAAH y MAGL están asociadas con resultados de salud divergentes; Demasiado de cualquiera de las dos enzimas puede agotar el tono endocannabinoide, dando como resultado lo que algunos llamarían una «constitución débil».

La clonación de FAAH y MAGL marcó una década desde el descubrimiento trascendental del receptor CB1, que realmente hizo rodar la pelota en términos de ciencia cannabinoide. Los dos subtipos de receptores de cannabinoides, junto con la anandamida, 2-AG, y sus enzimas biosintéticas y degradativas, comprendían los componentes básicos del sistema endocannabinoide canónico o «clásico», que modula la mayoría de las funciones biológicas. El sistema endocannabinoide juega un papel fundamental en el mantenimiento de un ambiente sano y estable dentro del cuerpo, a pesar de las fluctuaciones de factores externos y estresantes. En los años venideros, una nueva investigación profundizaría nuestra comprensión de este conjunto omnipresente de señalización de lípidos.

PART 2: FORJANDO EL BOSQUE NEURONAL

1998: EFECTO ENTOURAGE

La frase «efecto séquito» apareció por primera vez en un artículo científico de julio de 1998 de S. Ben-Shabat y varios colegas. Publicado en el European Journal of Pharmacology, el artículo se centró en 2-AG y «una ruta novedosa para la regulación molecular de la actividad cannabinoide endógena». Los autores informaron que la afinidad de unión del 2-AG por CB1 y CB2 fue mejorada por la presencia de otros compuestos lipídicos endógenos que no eran, estrictamente hablando, parte del marco cannabinoide canónico. Un artículo posterior de ese año en la misma revista discutió «los efectos de los compuestos de “séquito“ sobre las actividades de la anandamida y el 2-araquidonoil glicerol».

Así como los endocannabinoides no actúan de forma aislada, tampoco los cannabinoides vegetales. Los efectos del THC y el CBD están influenciados por docenas de terpenos aromáticos, flavonoides y cannabinoides menores que pueden estar presentes en una determinada variedad.

Posteriormente se aplicó a la compleja composición química de la hierba de cannabis una frase científica que pretendía ser una referencia a los fundamentos holísticos e interactivos del sistema endocannabinoide. Así como los endocannabinoides no actúan de forma aislada, tampoco los cannabinoides vegetales. Los efectos del THC y el CBD están influenciados por docenas de terpenos aromáticos, flavonoides y cannabinoides menores que pueden estar presentes en una determinada variedad. Cada uno de estos compuestos tiene atributos medicinales específicos, pero cuando se combinan crean un efecto de séquito o conjunto de modo que el impacto terapéutico de toda la planta (flor o aceite esencial) es mayor que la suma de sus componentes aislados.

La noción de un efecto séquito cuestionaba implícitamente la primacía de la medicina monomolecular favorecida por las empresas farmacéuticas y los reguladores gubernamentales. También apuntó más allá del sistema endocannabinoide canónico a un esquema más amplio que abarcaba más de un par de receptores, sus ligandos y enzimas relacionadas. Al destacar la interacción entre los endocannabinoides y otras moléculas de señalización de lípidos, los pioneros en el floreciente campo de la ciencia de los cannabinoides empujaron el sobre conceptual y abrieron la puerta a nuevas perspectivas de comprensión de la biología y fisiología humanas.

1999: CANALES DE IONES TRP (“TRIP”)

Los científicos desarrollaron herramientas de investigación para probar y modular varios aspectos del sistema endocannabinoide. Al administrar compuestos «antagonistas» sintéticos para bloquear el receptor CB1, los científicos discernieron que algunos de los efectos de la anandamida no involucraban a este receptor. En 1999, un equipo de investigadores europeos informó en Nature que la capacidad de la anandamida, un vasodilatador, para relajar los vasos sanguíneos estaba mediada por su interacción con el receptor vanilloide “TRPV1”. Estudios posteriores determinaron que el 2-AG también es activo en el receptor TRPV1, que es fundamental para regular la temperatura corporal central y el dolor inflamatorio.

Los cannabinoides endógenos tienen una gama más amplia de dianas moleculares que solo los receptores CB1 y CB2.

El CBD también se une directamente a TRPV1, pero no como una llave que encaja en una cerradura. TRPV1 es un miembro de una gran y antigua familia de canales iónicos de potencial receptor transitorio, también conocidos como receptores TRP («trip»), que funcionan como sensores celulares en respuesta al calor, la luz, el sonido, el dolor, la presión física y otros sensaciones viscerales. Varios canales TRP están modulados por endocannabinoides y cannabinoides vegetales, incluidos CBD, CBDA, THC, THCA, THCV, CBG, CBC y CBN.

Las propiedades de muchas hierbas medicinales también están mediadas por receptores TRP. La capsaicina (pimiento picante) se une a TRPV1. El aceite de mostaza y otras especias picantes activan TRPA1. Y TRPM8 comunica la sensación refrescante del mentol y la menta. La revelación de que la anandamida bloquea TRPM8 y estimula TRPV1 fue una clara evidencia de que los cannabinoides endógenos tienen una gama más amplia de objetivos moleculares que solo los receptores CB1 y CB2.

2001: SEÑALIZACIÓN RETRÓGRADA

Tres grupos de científicos publicaron artículos en 2001 que mostraban que los endocannabinoides participan en una forma única de comunicación intracelular conocida como «señalización retrógrada». Mientras que otros neurotransmisores normalmente viajan en una dirección desde la célula de señalización a través de la sinapsis (brecha) hasta la célula receptora, la anandamida y el 2-AG transitan en la otra dirección, desde la célula receptora postsináptica hasta el emisor presináptico. Es por eso que los endocannabinoides se conocen como «mensajeros retrógrados».

Desempeñan un papel clave en la gestión de la rapidez (o la lentitud) con que se activan otros neurotransmisores.

Así como el sistema inmunológico protege contra virus y otros patógenos, el sistema endocannabinoide protege al cerebro contra la sobreestimulación, la inflamación y el trauma.

Demasiada excitación puede dañar o destruir una célula. En respuesta a una oleada de glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro, la célula receptora postsináptica libera endocannabinoides, que viajan hacia atrás a través de la hendidura sináptica para unirse con un receptor cannabinoide en la célula emisora que genera el glutamato. El receptor CB1 le dice a la célula presináptica que reduzca el volumen de glutamato. La señalización retrógrada en la corteza prefrontal, la amígdala y el hipotálamo alivia la sobreestimulación del «eje HPA», que gobierna la respuesta al estrés. Los endocannabinoides también pueden «desinhibir» (promover la excitación) al suprimir la actividad sináptica que involucra al GABA, un neurotransmisor inhibidor principal. En esencia, el mecanismo retrógrado funciona como un bucle de retroalimentación bidireccional dinámico que afina la transmisión sináptica al frenar la actividad fisiológica excesiva.

Así como el sistema inmunológico protege contra virus y otros patógenos, los endocannabinoides, como mensajeros retrógrados, protegen el cerebro contra la sobreestimulación, la inflamación y el trauma. Antes de 2001, se entendía que la señalización retrógrada se producía solo durante el desarrollo embrionario del cerebro y el sistema nervioso central. Desde entonces, los investigadores han aprendido que los endocannabinoides regulan la neurogénesis embrionaria y adulta (la creación de nuevas neuronas en el cerebro), así como la migración de células madre.

2004: DEFICIENCIA CLÍNICA DE ENDOCANNABINOIDES

El Dr. Ethan Russo, neurólogo y científico cannabinoide, introdujo el concepto de “deficiencia clínica endocannabinoide” en 2004. Él planteó la hipótesis de que la función endocannabinoide disminuida es la raíz de varias patologías. Russo mencionó específicamente cuatro enfermedades: migrañas, intestino irritable, fibromialgia y depresión clínica, que a menudo aparecen como un grupo de síntomas comórbidos en pacientes con deficiencia de cannabinoides. Estudios posteriores darían crédito a la tesis de Russo al vincular los déficits endocannabinoides con varias condiciones aberrantes, que incluyen epilepsia, trastorno de estrés postraumático, autismo, alcoholismo y otras enfermedades neurodegenerativas.

La terapéutica del cannabis y otras modalidades de curación holística que mejoran la señalización del receptor de cannabinoides pueden ser estrategias de tratamiento viables para los trastornos clínicos por deficiencia de endocannabinoides.

Varios factores contribuyen a la disfunción endocannabinoide. Algunos son genéticos: los científicos han identificado polimorfismos o mutaciones en las secuencias de aminoácidos que codifican los receptores de cannabinoides y las enzimas metabólicas que regulan los niveles de endocannabinoides. La evidencia contundente sugiere que las variantes genéticas específicas pueden en algunos casos dictar los resultados de salud o, más probablemente, predisponer a uno a ciertas enfermedades.

Los aportes epigenéticos (dieta deficiente, falta de ejercicio, mal sueño, abuso de drogas, racismo, pobreza) también son fundamentales y, de alguna manera, tienen más consecuencias en términos de fomentar el estrés crónico. Un factor de riesgo significativo para muchas enfermedades, el estrés crónico agota el tono endocannabinoide, lo que lleva a inflamación, hipertensión, niveles elevados de cortisol, desequilibrios hormonales, aumento del azúcar en sangre, deterioro cognitivo y mayor susceptibilidad a las enfermedades. Tiene sentido que la terapéutica del cannabis y otras modalidades de curación holística que mejoran la señalización del receptor de cannabinoides puedan ser estrategias de tratamiento viables para los trastornos clínicos por deficiencia de endocannabinoides.

PARTE 3: MÁS ALLÁ DEL INTERIOR

2005: PPARSRECEPTORES NUCLEARES

Los investigadores continuaron descubriendo acciones terapéuticas de los endocannabinoides y los cannabinoides vegetales que no están mediados por CB1 o CB2. Un artículo de 2005 en Life Science, por ejemplo, informó por primera vez que los compuestos cannabinoides se unen a «PPAR-gamma», un receptor situado en la superficie del núcleo de la célula.

PPAR-gamma es parte de una familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas sensibles a los lípidos, que regulan la expresión génica, el metabolismo de los lípidos y el almacenamiento de energía. Tanto la anandamida como el 2-AG activan PPAR-gamma; también lo hace el CBD. Las sondas preclínicas indican que la activación de PPAR-gamma reduce la placa de beta amiloide en el cerebro (relacionada con la demencia); previene la resistencia a la insulina y otras complicaciones diabéticas; y participa en los efectos antitumorales de los cannabinoides.

Pero, ¿cómo entran la anandamida y el 2-AG, o el CBD, para el caso, dentro de la célula? ¿Cómo pueden estos compuestos aceitosos navegar por el interior acuoso de la célula? ¿Cómo encuentran el camino hacia el núcleo, donde activan los receptores PPAR, que se adhieren a los segmentos “promotores” de ADN que inician o impiden la transcripción de genes específicos?

2009: PROTEÍNAS UNIDAS A ÁCIDOS GRASO

Los investigadores de la Universidad de Stony Brook en Nueva York lograron grandes avances para resolver el enigma de la movilidad endocannabinoide en 2009 cuando identificaron una proteína de unión a ácidos grasos (FABP) que transporta anandamida a través del ecosistema interno acuoso de la célula. Estas moléculas de transporte también transportan 2-AG y otros compuestos lipídicos al más allá dentro de la célula.

Una vez que terminan de enviar señales a través de un receptor cannabinoide, la anandamida o el 2-AG se adhieren a un transportador FABP, se deslizan a través de la bicapa lipídica de la membrana celular y zarpan en medio de un archipiélago de orgánulos. Las proteínas de unión a ácidos grasos pueden dirigir los endocannabinoides al núcleo para la activación de PPAR oa otras ubicaciones dentro de la célula, donde la anandamida y el 2-AG finalmente se desactivan y se descomponen en metabolitos.

Posteriormente, los científicos de Stony Brook descubrieron que los mismos FABP pueden funcionar como moléculas portadoras de CBD y THC, que tampoco se mezclan bien con el agua. Cuando suben a bordo de este vehículo de transporte de lípidos, los cannabinoides de las plantas desplazan a sus homólogos endógenos y retrasan su viaje intracelular. En consecuencia, la anandamida y el 2-AG cuelgan alrededor de la superficie de la célula más tiempo de lo habitual, lo que extiende la señalización del receptor cannabinoide. En efecto, el CBD y el THC inhiben la recaptación y posponen la desactivación de anandamida y 2-AG. Esta puede ser una de las formas en que el CBD, en particular, mejora el tono endocannabinoide sin realmente unirse directamente a CB1 o CB2.

2012: MITOCONDRIA

En 2012, científicos franceses informaron de la presencia de receptores CB1 en las membranas de las mitocondrias, el orgánulo generador de energía dentro de las células. Este descubrimiento arrojó nueva luz sobre el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la actividad mitocondrial, que es fundamental para el funcionamiento de las células. Las vías biológicas clave que involucran a las mitocondrias, incluida la homeostasis energética, la liberación de neurotransmisores y el estrés oxidativo, están moduladas por endocannabinoides y cannabinoides vegetales.

«Los cannabinoides suprimen los procesos neuroinflamatorios que contribuyen a la progresión del envejecimiento normal del cerebro y a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas».

El estrés oxidativo es un subproducto natural de la actividad mitocondrial, pero los altos niveles de estrés oxidativo son una señal de que algo está mal en la célula. Al neutralizar eficazmente el estrés oxidativo y mitigar el daño de los radicales libres, los cannabinoides confieren una amplia gama de beneficios terapéuticos, desde ralentizar el proceso de envejecimiento hasta reducir el riesgo de daño del ADN relacionado con el cáncer. Como se informa en Philosophical Transactions of the Royal Society (Londres): “Los cannabinoides como reguladores de la actividad mitocondrial … protegen las neuronas a nivel molecular … Los procesos neuroinflamatorios que contribuyen a la progresión del envejecimiento cerebral normal y a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas son suprimidos por los cannabinoides, lo que sugiere que también pueden influir en el proceso de envejecimiento a nivel del sistema «.

Al unirse directamente a los receptores CB1 en la membrana mitocondrial, el THC vuelve a marcar la actividad mitocondrial y el exceso oxidativo. El CBD interactúa con un conjunto diferente de receptores mitocondriales, incluido el intercambiador de sodio-calcio (NCX), que abre y cierra un canal iónico que facilita el flujo de átomos de calcio cargados eléctricamente. La regulación de los niveles de calcio dentro de las mitocondrias es uno de los mecanismos mediante los cuales los endocannabinoides y el CBD protegen las neuronas y mantienen la homeostasis celular. MAGL, la principal enzima que descompone el 2-AG, está convenientemente ubicada en la mitocondria, mientras que FAAH metaboliza la anandamida cuando la molécula de la dicha desembarca en otro orgánulo, el retículo endoplásmico, la última parada de nuestro tour de force impulsado por FABP a través del espacio intracelular.

2013: EL ENDOCANABINOIDOMO

Veinticinco años después del descubrimiento del receptor CB1, el sistema endocannabinoide canónico como marco conceptual fue desafiado por una serie de nuevas revelaciones. Al menos, parecía que se justificaba una definición más amplia de «receptor de cannabinoides», una definición que reconoce los tres principales grupos de receptores que se unen a la anandamida y al 2-AG: receptores TRP y otros canales iónicos sensibles a ligandos, receptores nucleares PPAR. y varios receptores acoplados a proteína G además de CB1 y CB2.

Varias hierbas y especias, no solo el cannabis, contienen compuestos que se unen a CB1 y / o CB2.

El THC, el CBD y otros cannabinoides vegetales también participan en un acoplamiento promiscuo con múltiples socios receptores. Además, varias hierbas y especias, no solo el cannabis, contienen compuestos que se unen a CB1 y / o CB2. Más allá de las terapias a base de hierbas, los efectos beneficiosos de otras modalidades de curación holística (ayuno, ejercicio, osteopatía, acupuntura) también están mediados por los receptores cannabinoides canónicos.

En consecuencia, los científicos han comenzado a pensar en términos de un «sistema endocannabinoide ampliado», uno que incluye una serie de lípidos derivados de ácidos grasos además de anandamida y 2-AG. Estos compuestos similares a endocannabinoides han surgido como importantes moléculas de señalización por derecho propio, y algunos también son metabolizados por FAAH, la enzima que descompone la anandamida. En 2013, Vincenzo Di Marzo, un destacado científico cannabinoide, presentó la idea del «endocannabinoidoma», un hiperesistema complejo que abarca nuestro «lipidoma» innato, así como nuestro microbioma intestinal. La señalización endocannabinoide facilita la diafonía entre la flora intestinal y el cerebro, un proceso cada vez más reconocido como fundamental para la salud humana.

AFTERWORD: HISTORIA RETRÓGRADA

El sistema endocannabinoide, un sistema fisiológico de enorme importancia, lleva el nombre de la planta que señaló el camino hacia su descubrimiento. “No hubiéramos podido llegar allí si no hubiéramos mirado la planta”, reconoció Mechoulam. Todo lo que los científicos saben sobre el sistema endocannabinoide fue posible gracias al maestro de plantas.

Fue durante la década de 1990, la llamada «década del cerebro», cuando se establecieron los componentes básicos del sistema endocannabinoide canónico. Desde entonces, hemos aprendido mucho más sobre el sistema endocannabinoide y sus interacciones con muchas otras moléculas de señalización de lípidos y redes de receptores más allá de CB1 y CB2. Hemos aprendido que cuando el sistema endocannabinoide no funciona correctamente, los cannabinoides vegetales pueden tomar el relevo y brindar alivio. Reconocemos que el cannabis es una sustancia terapéutica tan versátil porque actúa a través de los receptores cannabinoides y otras vías que existen en el cerebro y el cuerpo.

El cannabis surgió como una especie botánica distinta hace casi 30 millones de años, pero el sistema endocannabinoide ha existido mucho más tiempo que su homónimo botánico. En retrospectiva, parece que la comprensión científica del sistema endocannabinoide se ha desarrollado hacia atrás en el tiempo. Los investigadores se centraron inicialmente en la planta, que evolucionó mucho más tarde que el sistema endocannabinoide. Y los tres componentes del sistema endocannabinoide canónico (receptores, endocannabinoides y enzimas) se descubrieron en orden inverso a cómo evolucionaron realmente durante eones.

Los primeros científicos estudiaron los componentes químicos del cannabis. La planta llevó a los investigadores al receptor cannabinoide CB1, que se remonta al antepasado cordado de todos los vertebrados más de 500 millones de años antes de que el cannabis floreciera en el planeta. El conocimiento del receptor CB1, a su vez, allanó el camino para el descubrimiento científico de los dos principales cannabinoides endógenos, anandamida y 2-AG. Estos compuestos estaban presentes en hidra y otros animales primitivos (sin receptores de cannabinoides) que precedieron a los vertebrados. Esto indica que los endocannabinoides evolucionaron antes que los receptores cannabinoides.

El biólogo evolutivo Maurice Elphick sugiere que el tercer y más antiguo componente del sistema endocannabinoide canónico, y el último en ser descubierto por los científicos, son las enzimas que metabolizan la anandamida y el 2-AG. La capacidad de las células para sintetizar y descomponer los endocannabinoides se remonta mil millones de años a una enzima primordial en una de las formas de vida más antiguas de la tierra, el ancestro unicelular común de animales y plantas.

Eso es lo que hemos aprendido del cannabis.


Martin A. Lee es el director del Project CBD y autor de varios libros, entre ellos Smoke Signals: A Social History of Marijuana - Medical, Recreational, and Scientific and Acid Dreams: The Complete Social History of LSD - the CIA, the Sixties and Más allá.


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Revision date: 
Dic 3, 2020