Café y cannabis

¿Es buena idea mezclar cannabidiol (CBD) o tetrahidrocannabinol (THC) con cafeína?
Por Adrian Devitt-Lee el Junio 13, 2018
Destacados: 

Aspectos destacados

  • La cafeína y los cannabinoides tienen una gran cantidad de efectos opuestos en el cuerpo y la mente.
  • La cafeína aumenta la capacidad del THC de alterar la memoria de forma temporal, debido a que interactúa con receptores de la adenosina.
  • Sin embargo, es poco probable que la cafeína afecte dosis bajas de CBD.
  • Algunos efectos antiinflamatorios del CBD podrían evitarse si se consume cafeína. También se pueden prevenir efectos secundarios como la sedación.
  • Una gran cantidad de cannabinoides disminuirán la descomposición de la cafeína.

Glosario de abreviaturas (con una breve descripción o definición):
A1: receptor de la adenosina
A2A: receptor de la adenosina
ATP: trifosfato de adenosina
cAMP: adenosín monofosfato cíclico
CB1: receptor cannabinoide tipo 1
CBD: cannabidiol
CBN: cannabinol
LTD: depresión a largo plazo
LTP: potenciación a largo plazo
PDE: fosfodiesterasa
THC: tetrahidrocannabinol

¿Es buena idea mezclar cannabidiol (CBD) o tetrahidrocannabinol (THC) con cafeína?

El café y cannabis son dos de las sustancias psicoactivas más utilizadas en el mundo. Mientras que el cannabis se consume con frecuencia para relajar el cuerpo, mejorar la percepción y estimular la creatividad, el café, al igual que el té y otras bebidas con cafeína, generalmente se utiliza como energizante y para ayudar a que las personas se concentren, en particular cuando se encuentran cansadas.

¿Tiene sentido consumir cannabis y café al mismo tiempo? ¿Cómo interactúan? ¿Es apropiado que el cannabis legal con alto contenido de THC se vendiera primero sin receta en cafeterías de Ámsterdam?

Recientemente, varias empresas emergentes de cannabis no reguladas comenzaron a producir y vender café infundido con dosis de CBD derivado del cáñamo. ¿La cafeína y el cannabidiol son realmente una buena combinación o es simplemente un truco inteligente de comercialización?

Efectos opuestos

Por lo general, se considera a la cafeína como un leve potenciador cognitivo. Aumenta la capacidad que tiene una persona de concentrase y puede mejorar la memoria a corto plazo. En lo que respecta a la fisiología, la cafeína impulsa el metabolismo graso y repele la somnolencia. Estos efectos son prácticamente opuestos a los del THC, que también puede ayudar a que una persona se concentre, aunque altera la memoria a corto plazo y disminuye el metabolismo graso. [1]

La cafeína es un estimulante que activa el sistema nervioso simpático, lo cual es intrínseco para la reacción básica al estrés del ser humano. Sin embargo, el THC atenúa muchos de los efectos del estrés. Paradójicamente, el THC incluso puede restaurar la memoria en animales perjudicados por el estrés crónico. Cuando se combinan el café y el cannabis, ¿qué efecto se destaca?

Debido a que los cannabinoides derivados de plantas, como el THC y el CBD, inhiben el metabolismo de la cafeína débilmente, ya que bloquean una enzima denominada CYP1A2, se podría esperar que la cafeína supere a los cannabinoides. [2]

Imagen

Resulta que su interacción no es directa. De hecho, la cafeína aumenta el daño que ocasiona el THC en la memoria. Además, este efecto puede ser específico de la memoria a corto plazo. Para comprender cómo sucede, es necesario observar las propiedades neurológicas de estos compuestos especiales.

Dosis bajas y elevadas de cafeína

La cafeína tiene dos efectos bioquímicos principales. En dosis bajas, bloquea receptores de la adenosina (A1, A2A y A3). Por lo general, estos receptores se asocian a la somnolencia. La adenosina regula el ritmo circadiano y dilata vasos sanguíneos. Los efectos estimulantes del café y el té se deben a la inhibición de receptores de la adenosina. Además, los dolores de cabeza que padecen algunas personas durante la abstinencia de cafeína se deben a la constricción de los vasos sanguíneos en el cerebro.

En dosis más altas, la cafeína inhibe un tipo de enzima denominada fosfodiesterasa (PDE). Las PDE descomponen importantes mensajeros químicos que se generan por los receptores cannabinoides y de la adenosina . Estos mensajeros se denominan adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y el guanosín monofosfato cíclico (cGMP) relacionado. Son algunas de las moléculas señalizadoras más comunes en las células.[3]

Las enzimas de PDE son un objetivo de los medicamentos para el asma, así como para el Viagra.

Adenosina: protector del CB1

Imagen
A1 Adenosine Receptors

Los receptores cannabinoides CB1 y los receptores de la adenosina A1 ocupan el hipocampo, una región del cerebro responsable de muchos aspectos de la memoria. En particular, se procesa la memoria a corto plazo mediante los cambios neurológicos en el hipocampo. Cuando la A1 hipocámpica está altamente activada, se reduce la eficacia de los cannabinoides en el CB1. De todas formas, el THC, los endocannabinoides o un cannabinoide sintético experimental podrán activar el CB1, aunque las dosis elevadas producirán un menor efecto.

En un estudio llevado a cabo en 2011 por científicos portugueses en la Universidad de Lisboa, el efecto del THC tenía un tercio de la fuerza que cuando se suministró junto con un agonista del receptor de la adenosina A1. (Un agonista activa un receptor; un antagonista lo bloquea). Por el contrario, el bloqueo del receptor de la A1 aumentará el efecto de los cannabinoides, pero solo en situaciones donde la A1 ya esté activa.[4] Aún se desconoce el mecanismo preciso mediante el cual la A1 reduce la eficacia del CB1.

Esta investigación sugiere que elevar los niveles de adenosina puede evitar que las personas padezcan daños en la memoria que se ocasionan debido al THC, sin disminuir los efectos importantes del THC fuera del hipocampo, que incluyen neuroprotección, reducción de náuseas y analgésico, como también psicoactividad. El uso de cannabis durante la noche puede ocasionar un menor efecto sobre la memoria que el uso durante el día, aunque aún no se demostró experimentalmente. ¿Cómo se relaciona esto con los niveles de adenosina?

En casos en los que se utiliza cannabis para aliviar traumatismos, aquellas personas que beben cafeína pueden beneficiarse de la combinación de la hierba o sus componentes con una taza de café. Sin embargo, esto no podría aplicarse a un empleado estresado que bebe café para sobrellevar el día. Algunos estudios preliminares demostraron que beber café ocasionalmente o con frecuencia tenía el mismo efecto: ambos aumentaron la capacidad del THC de alterar la memoria de forma temporal.


La neurología de la memoria

Imagen
Los mecanismos de expresión de LTD y presináptica LTP.

Entonces, ¿de qué forma el THC realmente afecta la memoria a corto plazo?

La memoria no está cifrada en una sola neurona, sino que se desarrolla mediante cambios en la red del cerebro. Si se utilizan ciertas conexiones entre neuronas con gran frecuencia, sería lógico que el cerebro fortalezca estas sendas. Por otro lado, si dos neuronas se comunican con muy poca frecuencia, será mejor no emplear demasiada energía para mantener la conexión. El fortalecimiento dinámico y la eliminación de conexiones neuronales es un aspecto clave de la plasticidad cerebral.

Los endocannabinoides cumplen un rol significativo en la plasticidad sináptica (y, en general, la neuroplasticidad), ya que regulan lo que los científicos se refieren como “potenciación a largo plazo” (LTP) y “depresión a largo plazo” (LTD). Ambos procesos tienen un comportamiento directo sobre la memoria y muchas otras funciones del cerebro.

La LTP potencia o fortalece conexiones neuronales entre células; esto puede ocurrir al aumentar la cantidad de neurotransmisores que la neurona presináptica (envío de señales) libera o al intensificar la sensibilidad de la neurona postsináptica (recepción de señales). La LTD implica el proceso opuesto, que reduce, básicamente, el efecto de la actividad neuronal. La LTD en el hipocampo facilita la eliminación de viejos recuerdos.

Los cannabinoides endógenos y los cannabinoides vegetales inhiben la liberación de neurotransmisor al activar el receptor CB1. Según qué neurotransmsor se inhibe, esto puede obtener efectos fisiológicos bidireccionales.

El CB1 existe en neuronas excitatorias (glutamatérgicas) e inhibitorias (GABAérgicas). Cuando el CB1 impide la liberación de ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), un neurotransmisor inhibitorio, el CB1 aumenta (“desinhibe”) la actividad cerebral. Además, al disminuir las neuronas glutamatérgicas, por lo general, los cannabinoides (mediante el CB1) impulsan la LTD y la eliminación de antiguos recuerdos en el hipocampo. [5]

La mejora del cerebro

La adenosina se libera en pequeñas concentraciones en la misma parte del hipocampo donde se encuentran receptores cannabinoides, de la adenosina y de glutamato. La adenosina, al activar el receptor de la A1, reduce la eficacia del THC y de otros cannabinoides en el CB1. Además, domina, de manera parcial, la LTD mediada por cannabinoides y, por consiguiente, mejora la memoria a corto plazo.

Sin embargo, la cafeína bloquea los receptores de la A1. Esto aumenta la actividad de los cannabinoides y ocasionará más LTD y daños temporales en la memoria funcional. [6]

Los receptores de CB1 y A1 también existen en neuronas GABAérgicas en el hipocampo. La A1 cumple una función similar de protección del CB1 en estas neuronas (impide la supresión del CB1 del GABA neurotransmisor inhibitorio). Las neuronas GABAérgicas actúan como un principal freno para disminuir la liberación de glutamato en el hipocampo. [7]

Al involucrar el receptor CB1, los cannabinoides pueden impulsar la LTD o LTP en diferentes circunstancias. Aparentemente, la LTD es más común. La adenosina que actúa en los receptores de la A1 mejorará la memoria al reducir la LTD. Estas complejas interacciones y bucles de retroalimentación proporcionan a las neuronas medios sutiles para configurar el cerebro.

CBD y adenosina

Imagen

El cannabidiol no activa el CB1 directamente, aunque produce efectos mediante múltiples rutas. Por ejemplo, dosis elevadas de CBD aumentan los niveles de adenosina en el cerebro, ya que previenen la recaptación de adenosina. Esto puede justificar la capacidad del CBD de mejorar los daños ocasionados a la memoria a corto plazo que algunos estudios atribuyen al THC. Podría ser uno de los muchos mecanismos que contribuyen al “efecto conjunto”, por medio del cual la variedad de compuestos en el cannabis pueden reducir los efectos secundarios del otro e impulsar la eficacia del otro.

La adenosina no es solo un neurotransmisor. Se sabe que tienen efectos antiinflamatorios intrínsecos y su recaptación es la principal forma en que el cuerpo elimina la señalización de la adenosina. El cannabidiol brinda protección ante algunos tipos de infarto, esclerosis múltiple, lesión pulmonar y problemas de retina debido a que el CBD activa, de manera indirecta (a través de la inhibición de la recaptación de adenosina), los receptores de la A2A y A1.

El efecto secundario sedativo de dosis elevadas de CBD también podría estar relacionado con la adenosina amplificada. En ensayos clínicos de una cepa de CBD sublingual llamada Epidiolex, la sedación es uno de los efectos adversos más comunes (¿no es un efecto secundario?). A pesar de que se desconoce la causa molecular de esto, una dosis elevada de CBD puede incrementar la señalización de adenosina y contribuir al cansancio.

Cuando se mezcla con cafeína, los efectos del CBD en la adenosina probablemente se vean opacados por la actividad antagonista de la cafeína en receptores de la adenosina. El grado en que esto podría disminuir las propiedades medicinales del CBD no está claro. Debido a que existe una gran cantidad de modos de acción del cannabidiol, es poco probable que esto sea un problema serio. Sin embargo, a partir de ahora, no hay ventajas claras para combinar o comercializar CBD y cafeína juntos.


Adrian Devitt-Lee es un escritor colaborador de Project CBD.


Notas al pie

1. No se comprende por completo el rol del THC y CB1 en el metabolismo graso. A nivel celular, la activación periférica del receptor CB1 disminuye el metabolismo graso. Además, se sabe que los cannabinoides, obviamente, causan los antojos. Sin embargo, el consumo de cannabis en la población general se asocia con índices más bajos de síndrome metabólico (diabetes tipo 2, obesidad y complicaciones relacionadas).
2. La cafeína se descompone en otras sustancias químicas activas, por lo que es posible que alterar la ruta metabólica no solo aumente el efecto estimulante. Además, el cannabinol (CBN), que se forma cuando el THC se descompone por exposición a la luz solar o el calor, era entre 30 y 100 veces más potente para bloquear el metabolismo que el CBD o THC.
3. La adenosina, además de desempeñar un papel en la neurotransmisión, forma la columna vertebral química de cAMP y la molécula relacionada trifosfato de adenosina (ATP). ATP es la batería química de la célula. 
4. La actividad tónica ocurre cuando la adenosina se libera de manera constante en pequeñas concentraciones, lo que significa que la A1 siempre se activa hasta cierto punto. Otros receptores son constitutivamente activos, lo que significa que, en algunas ocasiones, se “activan” incluso en ausencia de un agonista. En ausencia de actividad del receptor, un inhibidor no tiene efecto. Sin embargo, cuando se activa un receptor de manera tónica o constitutiva, los antagonistas pueden disminuir la actividad del receptor a un nivel por debajo de lo normal. Dichos medicamentos se denominan “agonistas inversos” para distinguirlos de los “antagonistas neutrales”, que disminuyen la actividad del receptor a un nivel normal, pero nunca por debajo de ese nivel. Curiosamente, esta es una razón por la cual los estudios sobre cannabinoides en animales no siempre se sostienen en diferentes especies. Incluso los ratones y las ratas tienen diferentes concentraciones tónicas de adenosina en el cerebro.
5. El sistema endocannabinoide impulsa la homeostasis y rara vez es unidireccional. Aunque, por lo general, aumenta la LTD, que debilita la sinapsis para permitir que haya espacio para que otra sinapsis crezca más fuerte, también puede hacer lo contrario. Cuando se redujo la LTP en animales con estrés crónico, la activación de CB1 restableció la plasticidad e impulsó la LTP.
6. A pesar de que los receptores CB1 existen en neuronas presinápticas, los receptores de la A1 se expresan tanto en la neurona presináptica como en la postsináptica. En el lado presináptico, la A1 reduce la eficacia del CB1. Sin embargo, en el lado postsináptico, la A1 es inhibitoria y se opone al efecto del glutamato. Al inhibir la A1 postsináptica, la neurona puede volverse más excitable y provocar la liberación de endocannabinoides e incluso a una mayor activación de los receptores CB1 presinápticos. Por lo tanto, la adenosina puede inhibir la actividad del CB1 de forma dual en este conjunto específico de neuronas hipocámpicas.
7. Más allá del hipocampo, los cannabinoides afectan la memoria en una región del cerebro llamada amígdala. La amígdala está involucrada en recuerdos emocionales, en particular, el miedo. La investigación sugirió que si no hay receptores CB1 en la amígdala, los animales no son capaces de olvidar recuerdos temerosos. Se sabe que el segundo subtipo de receptor de la adenosina, A2A, también está involucrado en la memoria. En la amígdala, la disminución de los niveles de la A2A se asocia a una mayor eliminación del miedo, lo que sugiere que la A2A puede estar involucrada en la inhibición de la señalización del CB1. Sin embargo, no se estudiaron estas interacciones hasta el momento. Tampoco existen estudios sobre cómo la cafeína y los cannabinoides interactúan en la regulación del metabolismo graso o la respuesta fisiológica al estrés.



Fuentes

Abush H, Akirav I. Cannabinoids ameliorate impairments induced by chronic stress to synaptic plasticity and short-term memory. Neuropsychopharmacology. 2013; 38(8):1521-1534.

Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: A mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006; 103(20):7895-7900.

Chevaleyre V, Castillo PE. Heterosynaptic LTD of hippocampal GABAergic synapses: A novel role of endocannabinoids in regulating excitability. Neuron. 2003; 38(3):461-472.

Durst R, Danenberg H, Gallily R y colaboradores. Cannabidiol, a nonpsychoactive Cannabis constituent, protects against myocardial ischemic reperfusion injury. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2007;293(6):H3602-H3607.

Gonca E, Darici F. The Effect of Cannabidiol on ischemia/reperfusion-induced ventricular arrhythmias: The role of adenosine A1 receptors. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2015; 20(1):76-83.

Hampson RE, Miller F, Palchik G, Deadwyler SA. Cannabinoid receptor activation modifies NMDA receptor mediated release of intracellular calcium: Implications for endocannabinoid control of hippocampal neural plasticity. Neuropharmacology. 2011; 60(6):944-952.

Hoffman AF, Laaris N, Kawamura M, Masino SA, Lupica CR. Control of Cannabinoid CB1 Receptor Function on Glutamate Axon Terminals by Endogenous Adenosine Acting at A1 Receptors. Journal of Neuroscience. 2010; 30(2):545-555.

Liou GI, Auchampach JA, Hillard CJ y colaboradores. Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2008; 49(12):5526-5531.

Mijangos-Moreno S, Poot-Aké A, Arankowsky-Sandoval G, Murillo-Rodríguez E.
Intrahypothalamic injection of cannabidiol increases the extracellular levels of adenosine in nucleus accumbens in rats. Neuroscience Research. 2014; 84:60-63.

Panlilio L V., Ferré S, Yasar S, Thorndike EB, Schindler CW, Goldberg SR. Combined effects of THC and caffeine on working memory in rats. British Journal of Pharmacology. 2012; 165(8):2529-2538.

Peterfi Z, Urban GM, Papp OI y colaboradores. Endocannabinoid-Mediated Long-Term Depression of Afferent Excitatory Synapses in Hippocampal Pyramidal Cells and GABAergic Interneurons. Journal of Neuroscience. 2012; 32(41):14448-14463.

Shoshan N, Segev A, Abush H, Mizrachi Zer-Aviv T, Akirav I. Cannabinoids prevent the differential long-term effects of exposure to severe stress on hippocampal- and amygdala-dependent memory and plasticity. Hippocampus. 2017; 27(10):1093-1109.

Sousa VC, Assaife-Lopes N, Ribeiro JA, Pratt JA, Brett RR, Sebastião AM. Regulation of hippocampal cannabinoid CB1 receptor actions by adenosine A1 receptors and chronic caffeine administration: Implications for the effects of Δ9-tetrahydrocannabinol on spatial memory. Neuropsychopharmacology. 2011; 36(2):472-487.

Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochemical Pharmacology. 2010; 79(11):1691-1698.