Búsqueda del tesoro

Nueve maneras en que los científicos se enfocan en el sistema endocannabinoide con cepas y fármacos sintéticos.
Por Martin A. Lee el Febrero 24, 2018
Créditos de la imagen: Bryan Satalino

En los ultimos anos, el cannabis ha estado en el centro de uno de los desarrollos mas importantes en la ciencia moderna, que ha avanzado significativamente en nuestra comprension de la salud y la enfermedad.

La investigacion sobre los efectos de la marihuana llevo directamente al descubrimiento de un importante sistema de senalizacion bioquimica en el cuerpo humano, el sistema endocannabinoide, que desempena un papel fundamental en la regulacion de una amplia variedad de procesos fisiologicos que afectan el estado de animo, la presion arterial, la densidad osea, el metabolismo, la fortaleza intestinal, el nivel de energia y la forma en que experimentamos dolor, estres, hambre y mucho mas.

«Al utilizar una planta que existio durante miles de anos, descubrimos un nuevo sistema fisiologico de inmensa importancia», comenta el cientifico israeli Raphael Mechoulam. «No hubieramos podido llegar hasta alli si no hubieramos observado la planta».

Descrito por Mechoulam como «un tesoro medicinal», el cannabis contiene mas de 100 compuestos unicos biologicamente activos conocidos como «cannabinoides», que incluyen tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD). El THC causa la euforia por la cual el cannabis es famoso, el CBD, no; ambos tienen importantes atributos terapeuticos.

Ademas de los fitocannabinoides producidos por la planta, existen cannabinoides endogenos, moleculas similares a la marihuana, que se producen naturalmente en el cerebro y cuerpo humano. Ademas, hay cannabinoides sinteticos creados por investigadores farmaceuticos, que estan desarrollando nuevos medicamentos enfocados en el sistema endocannabinoide con el proposito de lograr beneficios terapeuticos.

Algunos de estos innovadores compuestos sinteticos activan los mismos receptores cannabinoides, CB1 y CB2, en el cerebro y el cuerpo y responden farmacologicamente al THC y a otros componentes del cannabis.1

Los cientificos medicos tambien estan experimentando con farmacos sinteticos disenados para mejorar el «tono endocannabinoide» sin unirse directamente a los receptores cannabinoides. Aqui hay nueve estrategias que los cientificos estan llevando a cabo en un esfuerzo por aprovechar el potencial de sanacion del sistema endocannabinoide:

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Marinol

1. Cannabinoides de planta de molecula aislada

El dronabinol, comercializado en forma de pildora como Marinol, es un extracto de tetrahidrocannabinol (THC) de molecula aislada combinado con aceite de sesamo. Se sometio rapidamente a la aprobacion de la Administracion de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingles) en 1985 en respuesta a la creciente demanda de marihuana medicinal por parte de los pacientes.

Otros preparados de THC tambien estan en el radar de la FDA, incluido Syndros, un farmaco liquido de THC producido por Insys. Pero el THC patentado de molecula aislada es un sustituto deficiente para el cannabis de planta entera.

A pesar de que es altamente psicoactivo y potencialmente disforico, el THC farmaceutico es legalmente accesible en los 50 estados como un medicamento recetado. El cannabidiol, a diferencia del THC puro, aun no es legal en los 50 estados. Pero el CBD pronto se convertira en un farmaco legal, ya que la FDA esta predispuesta a para aprobar Epidiolex, un medicamento anticonvulsivo de origen botanico producido por GW Pharmaceuticals. Epidiolex es CBD puro con una pequena cantidad de cannabidivarina (CBDV), un cannabinoide «menor» que tambien posee potentes propiedades antiepilepticas.

Junto con la inminente llegada del CBD farmaceutico, varias empresas de investigacion y desarrollo comenzaron a cosechar cannabinoides de molecula aislada, como el CBDV, a partir de un sustrato de levadura. A medida que se mejore esta biotecnologia, los desarrolladores de farmacos y farmaceuticos tendran acceso a numerosos compuestos de cannabis de molecula aislada.

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2. Analogos sinteticos del cannabinoide

Los cientificos crearon analogos sinteticos de cannabinoides vegetales con fines de investigacion y para su venta y distribucion comercial. La nabilona, un analogo sintetico del THC, fue desarrollada por Eli Lilly and Co. como un tratamiento para las nauseas y los vomitos que ocasiona la quimioterapia.

Comercializado con el nombre comercial Cesamet, este cannabinoide sintetico se utiliza como terapia complementaria para el tratamiento del dolor cronico en Canada y otros paises. Los ensayos clinicos de nabilona indicaron cierta eficacia para la fibromialgia, la enfermedad de Parkinson, las pesadillas relacionadas con el trastorno por estres postraumatico (TEPT), el sindrome del intestino irritable y la esclerosis multiple.

Los investigadores estan utilizando varios analogos sinteticos para investigar las vias bioquimicas y los mecanismos moleculares del sistema endocannabinoide. Algunos de estos compuestos (como WIN55,212-2 y CP55,940) se unen a ambos receptores cannabinoides, CB1 y CB2, muy similar al THC. Otros farmacos experimentales se focalizan solo en un tipo de receptor cannabinoide y no en el otro.2

Un agonista cannabinoide se une a un receptor celular y causa el inicio de una transduccion de senal que modula varios procesos fisiologicos y protege las neuronas contra insultos toxicos. Un antagonista cannabinoide se une a un receptor celular y evita que se senalice.

 

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3. Antagonistas sinteticos del cannabinoide

Los receptores cannabinoides CB1, que median los efectos psicoactivos del THC, se concentran en el cerebro y el sistema nervioso central. Cuando el THC se une al CB1, puede hacer que una persona se sienta drogada y hambrienta. Los cientificos confirmaron que los «antojos» estan relacionados con la estimulacion de los receptores CB1 en areas del cerebro que regulan el hambre y la saciedad. Si estan activados, los receptores CB1 provocan apetito; si estan bloqueados, lo reducen.

«SR141716», un antagonista sintetico CB1 desarrollado por el gigante farmaceutico frances Sanofi-Aventis, se utilizo inicialmente como una herramienta de investigacion: al bloquear el CB1 y controlar que funciones se modificaron, los cientificos avanzaron en su comprension del sistema endocannabinoide.

Los estrategas de Sanofi creian que habian inventado la pildora perfecta para dieta y promovieron SR141716 como un supresor del apetito en Europa. Pero el farmaco dietetico, vendida como «Rimonabant», resulto ser un instrumento demasiado penetrante. En poco tiempo, el antagonista sintetico CB1 se retiro de la circulacion debido a sus efectos secundarios peligrosos: presion arterial elevada, nauseas, vomitos, ansiedad, cambios de humor, depresion, dolores de cabeza, convulsiones, trastornos del sueno y un mayor riesgo de suicidio. Al menos, la debacle del antagonista CB1 proporciono evidencia vivida de que un sistema endocannabinoide que funciona bien es esencial para una buena salud.3

 

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4. Agonistas CB1 perifericamente restringidos

Los receptores cannabinoides CB1, los receptores de proteinas mas predominantes en el cerebro humano, influyen en muchas funciones neurologicas, incluidos los efectos de la marihuana que alteran el estado de animo. Los receptores CB1 tambien se expresan en el sistema nervioso enterico (el intestino), el higado, los rinones, el corazon y otros organos perifericos. La estimulacion de los receptores CB1 puede brindar beneficios terapeuticos significativos, pero la psicoactividad del THC limita su utilidad medica, segun el catecismo de Big Pharma, que define la «euforia» de la marihuana mediada por el CB1 como un efecto secundario adverso que los disenadores de farmacos deberian evitar si esperan obtener la aprobacion regulatoria de sus innovaciones sinteticas patentadas.

Por lo tanto, los investigadores farmaceuticos crearon agonistas CB1 perifericamente restringidos (como AZ11713908) que solo activan los receptores CB1 fuera del sistema nervioso central, pero no cruzan la barrera hematoencefalica.

Un agonista CB1 perifericamente restringido no causara efectos secundarios, como disforia desconcertante o euforia inutil. Pero la FDA nunca aprobo tal compuesto para uso terapeutico.

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5. Agonistas CB2 selectivos

Los cientificos han estado siguiendo el rastro de otro tipo de cannabinoide sintetico, un «agonista CB2 selectivo», que rodeara el cerebro mientras actua en el sistema nervioso periferico, donde se concentran los receptores CB2. Los receptores CB2 regulan la funcion inmunologica, la percepcion del dolor y la inflamacion.

Las modificaciones con compuestos sinteticos (como HU 308 y JWH 133) que estimulan los receptores CB2 selectivamente aumentan la posibilidad de sanacion sin la euforia debido a que los receptores CB2 se localizan principalmente fuera del cerebro y, por lo tanto, no provocan la psicoactividad.

Los investigadores de cannabinoides tienen sus ojos puestos en el premio mayor, el santo grial farmaceutico, un analgesico no adictivo que no causa efectos secundarios adversos. Los experimentos en animales que se centraron en el receptor CB2 inicialmente se mostraron prometedores.

Hasta ahora, sin embargo, las empresas farmaceuticas no pudieron sintetizar compuestos de CB2 selectivos clinicamente eficaces, aunque no por falta de intentos. «Si el descubrimiento de farmacos es un mar, entonces el CB2 es una roca que esta rodeada de proyectos naufragados», comento el cientifico italiano Giovanni Appendino.

 

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6. Cannabinoides solubles en agua

En su forma natural, los cannabinoides y endocannabinoides vegetales son sustancias oleaginosas e hidrofobas que no se disuelven en agua. Sin embargo, se pueden alterar estas moleculas lipidicas estructuralmente para que se vuelvan solubles en agua sin disminuir sus atributos terapeuticos.

Los cientificos desarrollaron varias formas de sintetizar derivados del THC compatibles con el agua y otros cannabinoides que estan mas biodisponibles y, por lo tanto, son potencialmente mas potentes que sus contrapartes oleaginosas, que se producen naturalmente.

La primera version soluble en agua del THC se creo en 1972. La investigacion posterior descubrio que derivados de cannabinoides solubles en agua pueden reducir la presion intraocular en conejos. Un ester de cannabinoide soluble en agua, «O-1057», mostro propiedades analgesicas mas fuertes que el THC en la experimentacion preclinica.

Los vendedores minoristas en Internet afirman vender CDB soluble en agua formulado como una nanoemulsion. Se supone que el CBD puro administrado a traves de la nanotecnologia proporciona biodisponibilidad excepcionalmente elevada y un efecto reparador en comparacion con un extracto de aceite de CBD hidrofobico.

Sin embargo, para lograr la eficacia terapeutica, una cepa de CBD generalmente requiere una dosis mucho mayor que un concentrado con alto contenido de CBD de planta entera, y este factor puede anular las supuestas ventajas del CBD de molecula aislada nanoemulsificada.

 

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7. Moduladores del receptor cannabinoide alosterico

Debido a que la estimulacion directa y completa de los receptores cannabinoides en el cerebro puede ocasionar efectos psicoactivos no deseables, los cientificos desarrollaron compuestos sinteticos que cambian la forma del receptor CB1 e influyen en la forma en que transmite una senal sin causar un efecto de euforia similar al del THC. Estos compuestos, conocidos como moduladores alostericos, pueden amplificar o disminuir la capacidad de un receptor para transmitir una senal.

Un «modulador alosterico positivo» aumenta la potencia y/o eficacia de la activacion del receptor CB1 mediante anandamida y 2AG (los dos cannabinoides endogenos principales), lo que aumenta los efectos protectores del sistema endocannabinoide.

Cientificos de la Universidad de Aberdeen en Escocia sintetizaron un modulador alosterico positivo de CB1 para tratar el dolor y los trastornos neurologicos. Cuando los investigadores de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia probaron este medicamento experimental («ZCZ011») en ratones, redujeron el dolor inflamatorio al aumentar la respuesta del receptor CB1 a la anandamida.

Sin embargo, los efectos alostericos rara vez son consistentes en todas las especies, lo que impide, de manera significativa, el desarrollo de farmacos en esta area.4

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8. Inhibidores de enzimas metabolizadoras de endocannabinoides

Los cientificos medicos estan experimentando con farmacos sinteticos de disenador para mejorar el tono endocannabinoide sin unirse directamente (o de manera alosterica) a los receptores cannabinoides.

Se puede lograr el aumento farmacologico de la senalizacion de endocannabinoides si se inhibe la amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH, por sus siglas en ingles) y/o la monoacilglicerol lipasa (MAGL, por sus siglas en ingles), las enzimas catabolicas que descomponen las moleculas de marihuana propia del cerebro, la anandamida y 2AG, respectivamente. En pocas palabras, menos FAAH y MAGL significa mas anandamida y 2AG, lo que resulta en una mayor actividad de los receptores cannabinoides en todo el cuerpo. Los farmacos que suprimen las enzimas metabolizadoras de endocannabinoides estimulan, de manera indirecta, la senalizacion del receptor cannabinoide, que produce euforia natural sin los vividos efectos psicoactivos relacionados con los agonistas CB1 sinteticos y a base de planta.

La investigacion preclinica sugiere que la modulacion indirecta de la senalizacion endocannabinoide podria convertirse en una opcion de tratamiento para diversas afecciones inflamatorias y trastornos relacionados con el estres. Se demostro que la inhibicion de FAAH y MAGL alivia dolor, ansiedad, colitis, hipertension, abstinencia de opiaceos, diarrea y artritis en animales. Mientras que los desarrolladores de farmacos investigan inhibidores sinteticos de FAAH (como URB597) e inhibidores de MAGL (como JZL 184), una persona no necesita buscar mas alla del estante de especias de la cocina para encontrar fitonutrientes que regulan el tono endocannabinoide mediante la inhibicion de las mismas enzimas catabolicas. La nuez moscada, una de las muchas especias culinarias que interactuan con el sistema endocannabinoide, inhibe la descomposicion de anandamida y 2AG, la marihuana propia del cerebro.

 

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9. Inhibidores de recaptacion de endocannabinoides

Otra forma de aumentar el tono endocannabinoide implica retrasar la recaptacion de anandamida y 2AG. Los cientificos sintetizaron inhibidores de recaptacion (como AM404) que se focalizan en moleculas de transporte conocidas como proteinas que unen acidos grasos. Estas proteinas que unen acidos grasos penetrantes en la membrana facilitan el transporte intracelular y la recaptacion de cannabinoides endogenos.

Al bloquear el acceso a estas moleculas de transporte criticas, los inhibidores sinteticos de recaptacion aumentan los niveles de endocannabinoides en las sinapsis del cerebro. Esto da como resultado una mayor senalizacion del receptor cannabinoide y efectos protectores inducidos por endocannabinoides.

Ademas, el THC y el CBD inhiben la recaptacion de endocannabinoides. La mejora del tono endocannabinoide a traves de la inhibicion de la recaptacion puede ser un mecanismo clave mediante el cual los cannabinoides vegetales otorgan efectos protectores anticonvulsivos y contra la neurodegeneracion, asi como muchos otros beneficios para la salud.

 

?Oro de tontos?

A pesar de las repetidas complicaciones, la posibilidad de sanar sin drogarse persiste como una idea fija entre los cientificos de cannabinoides e investigadores farmaceuticos. La falta de exito con agonistas CB2 selectivos, agonistas CB1 perifericamente restringidos, moduladores alostericos, antagonistas CB1 y otros cannabinoides no euforicos enfatiza los desafios y las limitaciones de la medicina monomolecular sintetica que se enfoca en un solo receptor de proteina mientras abandona las sinergias de la planta entera.

Los analogos sinteticos de CBD tambien estan en desarrollo. Al modificar la molecula madre y eliminar, agregar o editar una cadena lateral molecular, los investigadores farmaceuticos esperan crear un compuesto comercializable que sea mas potente y eficaz que el CBD botanico.

Sin embargo, una cepa de CBD no es intrinsecamente superior al extracto con alto contenido de CBD de una planta entera. Estudios preclinicos que comparan la eficacia del CBD de molecula aislada y concentrados de aceite con alto contenido de CBD indican que el CBD solo es eficaz en dosis precisas elevadas, unicamente mientras que los extractos con alto contenido de CBD de plantas enteras tienen una ventana terapeutica mucho mas amplia y segura y son eficaces en dosis significativamente mas bajas. Las interacciones problematicas con farmacos son mucho mas probables con dosis elevadas de CBD de moleculas aisladas.

La politica reguladora no debe privilegiar los medicamentos de molecula aislada sobre los remedios de cannabis de espectro completo. Es mejor para los pacientes tener acceso a una amplia variedad de opciones terapeuticas a base de cannabinoides, incluidas las preparaciones artesanales de plantas enteras y cepas sinteticas, siempre y cuando esten disponibles.


Martin A. Lee es el director de Project CBD y autor de Smoke signals: A Social History of Marijuana - Medical, Recreational and Scientific.


Notas al pie

  1. Solo cuatro compuestos de cannabis se unen directamente a uno o ambos receptores cannabinoides. THC activa CB1 y CB2. El cannabinol (CBN), un componente de descomposicion de THC, activa el receptor CB1, aunque con menos potencia que el THC. El tetrahydracannabivarin (THCV), la variante de propilo del THC, se une a ambos receptores cannabinoides, activando el CB2 mientras bloquea CB1. El beta-cariofileno, un terpeno aromatico que se encuentra en muchas variedades de cannabis, verduras de hoja verde y especias de cocina comunes, activa el CB2. Otros cannabinoides, incluido el CBD, interactuan indirectamente con el sistema endocannabinoide sin unirse, como un sistema de llave y cerradura, a un receptor cannabinoide.
  2. Desarrollado como una herramienta de investigacion para estudiar ese sistema endocannabinoide, JWH-018 es un compuesto cannabinoide sintetico que activa el receptor CB1 pero no el CB2. Despues de que la formula de este potente agonista CB1 fuera publicada en la bibliografia cientifica, JWH-018 emergio como un farmaco ilicito conocido como «Spice» o «K2». Las cuentas de medios suelen caracterizar a Spice de manera erronea como «marihuana sintetica».
  3. Los cientificos del gobierno de EE. UU. aun no se Rindieron con Rimonabant. El hecho de que este compuesto bloquee los efectos euforicos del cannabis es una gran ventaja para el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, que patrocino investigaciones sobre el uso de bloqueadores CB1 para tratar diversas adicciones, incluida la «dependencia del cannabis».
  4. Cientificos canadienses identificaron al CBD como un «modulador alosterico negativo» del receptor CB1 que se basa en la investigacion in vitro. Esto significa que el CBD, cuando se administra junto con el THC, alterara la forma del receptor CB1 de una manera que debilita su afinidad de union por el THC. Como un modulador alosterico negativo de CB1, el CBD reduce el limite de la psicoactividad del THC, lo que puede ser la razon por la cual las personas no se sienten tan euforicas cuando usan cannabis con alto contenido de CBD en comparacion con un producto infundido con THC.

Fuentes

  • Han S, Thatte J, Buzard DJ, Jones RM. Therapeutic utility of cannabinoid receptor type 2 (CB(2)) selective agonists. Journal of Medicinal Chemistry. 14 de noviembre de 2013; 56(21):8224-56. PubMed PMID: 23865723.
  • Ignatowska-Jankowska BM, Baillie GL, Kinsey S, Crowe M, Ghosh S, y colaboradores. A Cannabinoid CB1 Receptor-Positive Allosteric Modulator Reduces Neuropathic Pain in the Mouse with No Psychoactive Effects. Neuropsychopharmacology. Diciembre de 2015; 40(13):2948-59. PubMed PMID: 26052038; PubMed Central PMCID: PMC4864630.
  • Mitjavila J, Yin D, Kulkarni PM, Zanato C, Thakur GA, y colaboradores. Enantiomer-specific positive allosteric modulation of CB1 signaling in autaptic hippocampal neurons. Pharmacological Research. 20 de noviembre de 2017; PubMed PMID: 29158048.
  • O’Hearn S, Diaz P, Wan BA, DeAngelis C, Lao N, y colaboradores. Modulating the endocannabinoid pathway as treatment for peripheral neuropathic pain: a selected review of preclinical studies. Annals of Palliative Medicine. 31 de agosto de 2017; PubMed PMID: 29156899.
  • Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, y colaboradores. O-1057, a potent water-soluble cannabinoid receptor agonist with antinociceptive properties. British Journal of Pharmacology. Abril de 2000; 129(8):1577-84. PubMed PMID: 10780961; PubMed Central PMCID: PMC1572002.
  • Schindler CW, Scherma M, Redhi GH, Vadivel SK, Makriyannis A, y colaboradores. Self-administration of the anandamide transport inhibitor AM404 by squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). Mayo de 2016; 233(10):1867-77. PubMed PMID: 26803499; NIHMSID: NIHMS754451; PubMed Central PMCID: PMC4846479.
  • Wasilewski A, Misicka A, Sacharczuk M, Fichna J. Modulation of the endocannabinoid system by the fatty acid amide hydrolase, monoacylglycerol and diacylglycerol lipase inhibitors as an attractive target for secretory diarrhoea therapy. Journal of Physiology and Pharmacology. Agosto de 2017; 68(4):591-596. PubMed PMID: 29151076.
  • Yu XH, Cao CQ, Martino G, Puma C, Morinville A, y colaboradores. A peripherally restricted cannabinoid receptor agonist produces robust anti-nociceptive effects in rodent models of inflammatory and neuropathic pain. Pain. Noviembre de 2010; 151(2):337-44. PubMed PMID: 20696525.